CAR-T细胞治疗后：淋巴瘤患者能否恢复正常生活？来看研究结果

嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T细胞) 可在大量复发/难治性淋巴瘤患者中诱导长期缓解。然而，人们对CAR-T细胞治疗后患者的生活知之甚少。

近日，法国雷恩大学医院血液科在医学期刊杂志《HemaSphere》刊发了一篇《CAR-T细胞疗法后的缓解：淋巴瘤患者能否恢复正常生活？》期刊综述。

该综述前瞻性地评估了缓解期淋巴瘤患者、白细胞分离术前、CAR-T细胞输注前以及之后3、6和12个月的多维恢复情况。多项临床研究结果表明在CAR-T细胞治疗12个月后，22名可评估患者中有81.8%对日常生活感到满意。近一半患者的身体活动、职业、性和整体幸福感已恢复到诊断前的水平。我们发现CAR-T细胞疗法后患者的HRQoL有所改善，包括焦虑、抑郁、性满足感和总体幸福感。

简介

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法彻底改变了对复发和难治性（R/R）淋巴瘤（如大B细胞淋巴瘤（LBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡淋巴瘤（FL））的治疗。CAR-T细胞疗法诱导的长期缓解提出了一个问题，即患者在接受这种治疗后是否有可能恢复 “正常生活”。

在CAR-T细胞疗法的临床试验中，健康相关生活质量 (HRQoL) 通常作为次要终点进行评估。在JULIET研究中，在接受至少两线全身疗法后接受tisagenlecleucel (tisa-cel) 治疗的LBCL患者在HRQoL的大多数方面均表现出临床上显着的改善。在TRANSCEND试验中，lisocabtagene maraleucel (liso-cel) 输注改善了R/R LBCL患者的整体HRQoL，并且与基线相比的变化在第二个月具有临床意义。

但是，参加临床试验的患者可能不能代表在现实世界中接受治疗的患者。只有两项现实世界研究评估了CAR-T细胞输注后数月的整体HRQoL。他们报告HRQoL在前2周内最初下降，随后在3个月内恢复到基线。然而，第一项研究发现随着时间的推移并没有临床上显着的改善。第二项研究显示3个月和6个月时病情有所改善，但研究对象为无反应者，他们并不代表缓解期患者。两项研究均涉及患有多发性骨髓瘤和急性白血病的异质性患者群体。最后，他们为期6个月的有限随访无法估计恢复日常生活的情况。

在这里，我们对现实世界中接受CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者进行了一项前瞻性研究，以评估CAR-T细胞治疗后第一年缓解患者的多维恢复情况（身体、心理、社会和职业）。

方法

研究设计和数据收集：CARAMA是一项双中心前瞻性研究，在法国雷恩大学医院和图卢兹大学医院进行。符合条件的患者必须年满18周岁，能够提供知情同意书，并患有符合CAR-T细胞疗法治疗条件的淋巴瘤。患者在接受白细胞清除术前即被纳入治疗。过渡性化疗由主治医生决定。

疾病特征由电子病历收集，社会和人口统计学数据由患者自行报告。所有可分析的患者都被要求填写每份问卷，问卷由血液科的专职护士负责收集。在白细胞清除术前、CAR-T细胞输注前以及之后的3个月、6个月和12个月收集临床数据和自填问卷。患者随访至第12个月研究结束或疾病进展/复发或死亡。

长期随访数据是通过电话采访获得的，这些患者在12个月后仍处于缓解状态，并且仍在接受研究人员的监测，直到24个月。这些结构化访谈涵盖了职业活动、社交生活、身体活动、性生活和总体幸福感。

评估方法：采用经过验证的工具来测量淋巴瘤相关和整体健康相关生活质量（HRQoL；癌症治疗功能评估-淋巴瘤[FACT-Lym]和EQ-5D-5L）、认知症状（FACT-认知）、疲劳（FACIT-疲劳分量表）、心理状态（医院焦虑和抑郁量表、创伤后核对表量表）以及性能力（人际关系和性能力量表）。

结果

基线时患者样本特征：从2020年3月到2022年8月，共有59名患者被纳入研究。CAR-T细胞输注后的中位随访时间为11个月。问卷完成情况详情见图1。

对患者进行随访，直至死亡、疾病进展或研究结束。如果至少可以计算出一个分数，则认为问卷已完成。ED-5Q-DL，5级EuroQol 5 维 5 级；EPCL，创伤后应激检查表；FACIT-F，慢性病治疗功能评估-疲劳分量表 (FACIT-F) 问卷；FACT-Cog，癌症治疗功能评估-认知；FACT-Lym，癌症治疗功能评估-淋巴瘤；HADS，医院焦虑和抑郁量表；PRO，患者报告结果；RSS，关系和性量表问卷。

研究期间，19名患者（32.2%）病情进展，4名患者（6.8%）死亡。研究结束时，2名（3.4%）和11名（18.4%）患者的最终随访日期分别为3个月和6个月，剩下23名患者（39%）在第12个月可评估。

患者特征：中位年龄为63岁（范围：19–78岁）。其中男性28人（47.5%），女性31人（52.5%）。大多数患者之前接受过两种治疗（N=39，66%）。主要诊断为LBCL（N=44，73.6%）、FL（N=8，13.6%）和MCL（N =5，8.5%）。

生活质量

我们发现，随着时间的推移，与淋巴瘤相关的HRQoL有所改善。FACT-LymTS显示，在CAR-T细胞输注后3、6和12个月，HRQoL有临床相关改善，3、6和12个月时与基线的平均变化分别为10.94分、12.16分和11.72分。FACT-G显示，6个月时与基线相比有显著改善，原始评分在3个月时达到一般人群的正常值。

癌症治疗功能评估 (FACT)-淋巴瘤总评分 (A、B)、FACT-General (C、D) 和EQ-5D视觉模拟量表 (E、F) 随时间推移的平均评分以及相对于基线的平均变化（带标准误差）。白细胞分离术前、CAR-T输注前以及输注后3、6和12个月。

EQ-5D-5LVAS显示输注后3至12个月之间有临床相关和统计学显著改善（图2）。EQ-5DVAS的平均评分随着时间的推移而增加，到第3个月达到普通人群的参考水平。在几乎所有方面，抱怨严重问题或无能为力的患者比例都有所下降。纳入时，48名患者（69.1%）感到疼痛。输注后6个月和12个月，大约一半的患者仍出现轻度至重度疼痛（分别为50%和55.6%）。值得注意的是，在6个月和12个月感到疼痛的患者通常在基线时就已经感到疼痛（分别为84.6%和 88.9%）。

认知和疲劳

FACT-Cog TS未随时间推移显示任何临床相关变化（图3）。根据ICANS的发生情况，未观察到任何变化。然而，在6名（19.4%）、3名（13.6%）和5名（33.3%）患者的FACT-Cog TS分别在3、6和12个月时与基线相比显着下降。平均原始分数与一般人群的正常值相似，但在12个月时略有下降。

癌症治疗功能评估 (FACT)-疲劳分量表 (A、B) 和FACT-认知总分 (C、D) 随时间推移的平均评分以及相对于基线的平均变化（含标准误差）。白细胞分离术前、嵌合抗原受体T细胞输注前以及输注后3、6和12个月。

FACIT-F量表显示，3个月和6个月时癌症相关疲劳有临床相关改善，但12个月时没有改善。输注后6个月内平均原始分数增加，然后趋于下降，并且在每个时间点都低于一般人群的参考水平。6个月和12个月时，分别有21.4%和35.3%的患者报告有中度至重度疲劳。

心理状态

基线时，43.1%的患者表现出中度或重度焦虑障碍（即得分≥8），由HADS问卷测量（图4）。

(A) 根据 HADS 分量表，患有焦虑症或抑郁症的患者比例和 (B) HAD分量表与基线的平均变化（含标准误差）。白细胞分离术前、嵌合抗原受体T细胞输注前以及输注后3、6和12个月。

这一比例始终高于一般人群（3个月时最低为23%）。焦虑评分显示焦虑症状在6至12个月内有临床相关的改善，到3个月时具有统计学意义。7名在6个月和12个月时仍保持中度或重度焦虑的患者往往更年轻，而非焦虑患者为63岁，其中85.7%的人在基线时患有焦虑症。具有中度或重度抑郁症状（即得分≥8）的患者数量随着时间的推移从基线时的24.4%下降到12个月时的13%，3个月时的比例低于一般人群。然而，抑郁评分随时间的改变与临床无关。

6个月时，26%的患者PCLS评分≥34（表明需要医疗护理），而21.3%的患者符合PTSD的诊断标准（即PCLS评分>44）。

6个月时，基线时出现焦虑或PTSD症状的患者FACT-LymTS较基线改善程度较低（图5）。年龄、性别和既往治疗次数与HRQoL较基线改善程度无差异。

根据入组时是否存在焦虑症状、性别、年龄、3个月时是否存在血细胞减少症、6个月时是否存在疼痛以及6个月时是否存在创伤后应激障碍，6个月时FACT-Lym TS (带SD) 相对于基线的平均变化。

性健康

RSS表明，6个月后，性欲、达到性高潮的能力、拥抱和亲吻的频率、对性活动频率的满意度以及性活动频率等方面的性结果有所改善。12个月后，68.2%的可评估患者（N=22）表示对自己的性生活感到满意。此外，77.3%的患者表示CAR-T细胞疗法对他们的性生活产生了稳定或积极的影响，59%的患者表示与淋巴瘤诊断前相似或更好。只有6.8%的患者与医疗保健提供者谈论过他们的性生活。

职业、社交和身体康复

经过中位随访期19个月后，22名患者（37.3%）在至少12个月后仍处于缓解状态。

不到一半的患者在确诊淋巴瘤时有职业活动。对于12个月后获得缓解的患者（图6），在10名处于工作年龄（即注射CAR-T细胞时年龄小于62岁）的患者中，一半已重返工作岗位（N=5），其中3人为全职患者。总体而言，20.8%的62岁以下注射CAR-T细胞患者在注射CAR-T细胞后恢复了职业活动。所有患者都对目前的职业活动感到满意。

无法恢复工作的主要原因是疲劳：大约60%的患者将其作为继续休病假的理由，而一名患者仍然遭受与初始疾病相关的剧烈疼痛。

(A) 恢复身体活动 ( N  = 21)、社交活动 ( N  = 8) 和职业活动 ( N=10) 的患者比例。(B) 认为身体活动 ( N = 21)、社交活动 ( N = 3)、职业活动 ( N = 5)、性生活 ( N=22) 和总体幸福感 ( N = 22) 恢复正常（稳定 或比淋巴瘤诊断前更好 ）的 患者比例 。随访 时对目前的身体、社交和职业活动、性生活和总体幸福感相当满意或非常满意的患者比例。

在接受长期监测的22名患者中，除一名患者外，其余患者在初次诊断前均进行过体育锻炼。在之前进行过体育锻炼的患者中，所有患者在接受CAR-T细胞治疗后都恢复了体育锻炼，尽管强度较低：34.6%的患者在诊断淋巴瘤前每周进行体育锻炼的时间超过6小时，而所有患者在接受CAR-T细胞治疗后每周进行体育锻炼的时间均不足6小时。

总体而言，66%的患者感觉身体状况不如初次诊断前，但大多数患者 (76%) 报告称身体状况与CAR-T治疗前相比保持稳定或有所改善。在诊断淋巴瘤前进行过社交活动（即休闲或社区活动）的患者中（35.3%），37.5%在接受CAR-T细胞治疗后恢复了活动。

大多数患者 (77.3%) 报告称，与接受CAR-T细胞治疗之前相比，他们的整体健康状况有所改善。总体而言，81.8%的患者对他们的整体健康状况感到满意，54.5%的患者认为他们的日常生活方式已恢复到接近淋巴瘤诊断之前的水平。

讨论

在此，我们旨在对接受CAR-T细胞疗法后获得缓解的淋巴瘤患者的HRQoL恢复情况进行全面评估。据我们所知，这是第一项以多维度（身体、心理、社交、性和职业）评估患者恢复情况并进行如此长期随访的研究。我们的目标人群包括来自各种社会和人口统计类别的未经选择的患者。

使用经过充分验证和指定的问卷对PRO进行前瞻性评估，然后与一般人群规范进行比较。

比较结果发现在缓解12个月后，我们还调查了身体、职业、性和一般生活状况。在3、6和12个月时，分别有53、35和23名患者可评估。淋巴瘤相关HRQoL的改善在 3、6 和12个月时具有临床意义，相对于基线的平均变化分别为10.9、12.2和 11.72。整体HRQoL、疲劳和焦虑的改善具有临床意义，但20%–40%的患者随着时间的推移会出现持续的疲劳、心理困扰和认知问题。在CAR-T细胞治疗12个月后，22名可评估患者中有81.8%对日常生活感到满意。

我们的研究为CAR-T细胞治疗后患者的康复和幸福感带来了新的见解。

• 首先，据我们所知，这是第一项使用特定问卷（如FACT-Cog和FACIT-F）前瞻性评估心理困扰、PCI和疲劳的研究，与其他研究中使用的非特定EORTC问卷相比，该问卷的评估更加精确。

• 其次，评估是长期进行的（最长12个月），这在以前的现实生活中的研究中从未进行过。

• 第三，将HRQoL问卷与一般人群进行比较，这使我们能够评估各种参数是否恢复到“正常”状态。第四，我们首次使用特定问卷 (RSS) 评估了 CAR-T 细胞治疗后的性行为。

• 最后，我们的研究是第一项评估CAR-T细胞治疗1年后身体、社交和职业恢复的研究。事实上，评估患者在CAR-T细胞治疗后是否可以恢复职业生涯非常重要，因为其中44%的人年龄在60岁以下。

总之，我们发现CAR-T细胞疗法改善了获得缓解的淋巴瘤患者的整体生活质量，使大约一半的患者恢复了日常生活。然而，一些患者经历了长期的后遗症，并不是所有患者都能恢复“正常”或“令人满意”的生活。一些症状可能会持续存在，例如疲劳、焦虑、抑郁、疼痛和性健康恶化。如果不进行专门调查，许多这些症状可能被漏诊。

医生应该意识到这些潜在症状，以便有效地管理它们，并改善患者在CAR-T细胞疗法后的健康状况。需要进一步研究以确定与CAR-T细胞疗法后患者康复相关的因素。这对于改善患者管理以促进和加速全面康复非常重要，例如在CAR-T细胞手术期间进行专门的康复护理或心理支持。

参考资料：Perthus, A., Colin, F., Charton, E., Anota, A., Lhomme, F., Manson, G., De Guibert, S., Daufresne, P., Bellec, A., Le Bars, L., De Barros, S., Ysebaert, L., Merceur, M., Cogné, M., Lamy De La Chapelle, T., Houot, R. and Moignet, A. (2024), Remission after CAR T-cell therapy: Do lymphoma patients recover a normal life?. HemaSphere, 8: e72. https://doi.org/10.1002/hem3.72。

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