一篇文章带你深入了解CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）是一种混合基因细胞疗法，可“重新编程”患者的免疫系统以对抗疾病。它是如何工作的，目前用于治疗什么？

关于CAR-T细胞疗法我们目前知道什么？

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法，也称为CAR-T细胞疗法，是一种个性化的癌症治疗方法。

从患者体内收集患者自身的免疫细胞（白细胞）。在实验室中，科学家们从患者的血液中分离出T细胞，这些免疫细胞负责识别和破坏体内的异常细胞。然后，这些T细胞在实验室中被“重新编程”，以识别存在于患者癌细胞上的细胞标记或抗原。在这个重新编程过程之后，它们被称为CAR-T细胞。

这些CAR-T细胞在实验室中大量生长，然后通过输注引入患者体内。在进行输注之前，患者会接受减少自身T细胞数量的治疗，以增加身体对CAR-T细胞的摄取。

由于这是一个复杂的过程，只有在更多的常规治疗被证明不成功后，才会考虑CAR-T疗法。CAR-T疗法目前已获得EMA批准，用于治疗儿童和年轻人的B细胞急性淋巴细胞白血病，以及成人的弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

目前正在研究CAR-T细胞疗法的什么？

研究人员目前正在研究CAR-T是否有朝一日可以用于治疗不同形式的癌症，包括实体瘤。这需要知道如何重新编程T细胞以识别不同类型的癌细胞，或者识别不止一种抗原。研究人员还在研究CAR-T治疗自身免疫性疾病和HIV等传染病的潜力。

正在研究改变CAR-T细胞对其靶抗原的反应方式。这可能有助于减轻治疗的不利影响，并降低患者的相关风险。

研究人员正致力于开发使用供体细胞（同种异体细胞）而非患者自身细胞（自体细胞）的CAR-T疗法。血癌患者的血细胞计数可能较低，可能无法为CAR-T收集足够的白细胞。如果CAR-T可以使用捐赠的细胞进行，这将使治疗适用于更广泛的患者。

目前CAR-T细胞疗法的挑战是什么？

CAR-T目前仅适用于一小部分患者和情况

CAR-T是一种高度个性化的治疗。被诊断患有某种可以使用CAR-T治疗的癌症的患者可能会失望地得知他们不符合条件。医疗团队必须考虑每位患者的独特情况。这包括患者在做出决定时的整体健康状况，以及他们过去接受的一系列治疗。医疗团队还必须考虑这种治疗可能如何影响患者接受仍在考虑中的未来治疗的资格。

血癌患者的血细胞计数可能较低。这可能会在收集足够的白细胞以在实验室中生长时出现问题。也可能发生从这些患者身上收集的细胞在实验室中生长不好的情况。在这些情况下，可能需要患者进行第二次细胞收集程序，从而延迟该过程。

即使在被认为足够健康可以接受CAR-T疗法的患者中，他们的癌症也存在进展的风险，同时需要“桥接疗法”，这可能反过来影响他们对治疗的适用性。

开发用于实体组织的CAR-T细胞疗法

癌细胞可以通过输注CAR-T细胞来靶向，然后 CAR-T 细胞将在整个血管系统中循环。实体瘤需要更有针对性的递送方法，以使癌组织被 CAR-T 细胞完全浸润。

不利影响

CAR-T存在严重不良反应的风险。

• 因为它会刺激免疫活动，所以它有可能引发称为细胞因子风暴的免疫过度反应。这是一种严重的反应，可导致器官衰竭和死亡。如果及时发现，可以成功治疗。
• CAR-T还具有神经系统影响的风险。已经报道了一系列神经系统影响，包括震颤、精神错乱和癫痫发作。其中一些影响会随着时间过去，而另一些会持续更长时间。这些不良反应的长期结果仍在研究中。

CAR-T细胞疗法治疗血液病

目前，CAR-T仅被批准用于治疗某些血癌。研究人员目前正在研究它是否也可用于治疗其他血液相关疾病，例如自身免疫性疾病和传染病。

与血液有关的疾病，尤其是癌症，对治疗提出了独特的挑战。与实体瘤或组织不同，恶性肿瘤是弥漫性的，并不局限于特定部位。由于血液是一种不断自我更新的组织，因此产生功能障碍的细胞会阻碍血液的整体功能。与功能正常的细胞相比，功能障碍细胞的产生速度通常更快。这意味着它们不仅功能受损，而且过度增殖并“排挤”其他细胞类型。

CAR-T细胞疗法是对抗血液病的有用工具，因为它不是局部治疗。一旦将修饰的CAR-T细胞注入患者体内，它们就会分散到整个血液中，靶向癌细胞。

生产CAR-T细胞的过程

如果使用患者自己的细胞（自体细胞疗法），则将采集患者的血样。血液将被处理以将白细胞与其他血液成分分开。白细胞将被运送到实验室，其余成分将重新注入患者体内。如果患者接受来自供体的细胞（同种异体细胞疗法），则供体将经历此过程。

在实验室中，科学家将分离出T细胞。（您可能听说过这种分离细胞亚群的过程，称为提炼或纯化这种细胞类型的细胞。）这些免疫细胞靶向并破坏“非自身”细胞，或它们识别为非自身细胞的细胞。身体的一部分。他们通过细胞外部是否存在特定蛋白质来识别细胞是“自我”还是“非自我”。这些标记被描述为抗原。

分离出T细胞后，科学家会改变它们的DNA。他们通过将他们暴露于经过改良的无害病毒来做到这一点。病毒将一个新基因插入细胞，该基因将对细胞进行编程，使其产生一种由两种成分组成的蛋白质。

第一个成分——抗原受体——位于细胞外部并识别目标抗原。

第二种成分位于细胞内部，一旦抗原被识别，就会指示T细胞摧毁癌细胞。因为这两种成分是物理连接的，所以这些受体被称为嵌合抗原受体，经过这种修饰的T细胞被称为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）。CAR-T细胞疗法在实验室中生长，直到有数百万个。

当有足够的细胞时，它们将被纯化以确保它们只包含新的CAR-T细胞，而不是原始的、未修饰的T细胞。它们还将在实验室进行测试，以确保它们的功能和高质量。确认后，细胞将被运回诊所。

接受CAR-T疗法

在接受改造后的CAR-T细胞之前，患者将接受靶向化疗以减少白细胞数量。这称为淋巴耗竭化疗。这样做是为了让CAR-T细胞不必与患者自身的T细胞“竞争”，而是填补免疫系统中产生的空白。这个过程持续3-5天。

当淋巴细胞清除化疗完成后，患者将接受CAR-T细胞输注。此过程大约需要30分钟。

CAR-T细胞现在可以开始靶向并摧毁癌细胞，就像典型的T细胞靶向和对抗感染一样。将继续监测患者以评估治疗对他们的癌症的影响，并观察副作用。

CAR-T细胞疗法治疗成功案例

CAR-T 疗法在试验中取得了令人鼓舞的成功率，批准的用途可能会给其他疗法失败的患者带来希望。由于成功的治疗，现在有一些血癌患者正在缓解。两名在2019年接受治疗的英国患者分享了他们的故事。

任何考虑进行 CAR-T 疗法的人都应该与他们的医疗保健专业人员讨论他们的个人情况，以了解他们可能符合或不符合条件的原因、预期的成功机会以及潜在的利益和风险。

CAR-T细胞疗法治疗资格

目前，CAR-T仅被批准用于治疗特定血癌。由于CAR-T是一个高度复杂的过程，具有重大风险，因此只有在患者对至少两种以上的癌症常规治疗没有反应后才会提供。

CAR-T是一种高度个性化的治疗——不仅在基因层面，而且在特定患者的层面、他们目前的健康状况和他们的治疗史。患有获准通过CAR-T疗法治疗的某种癌症的患者可能会失望地得知他们不符合治疗条件。

由于之前的治疗，一些患者将没有资格接受 CAR-T。同样，接受过CAR-T治疗的患者将没有资格接受其他可能的治疗。您应该询问您的临床医生这是否适用于您的情况。在可能的治疗方法之间进行选择是一个非常个人化的选择，您的临床医生和医疗团队应该在此过程中为您提供支持和信息。

由于CAR-T需要免疫耗竭并具有重大风险，因此治疗临床医生必须确定患者是否足够健康以完成该过程。患者的医疗保健团队可能会认为患者的健康状况太差而无法证明风险是合理的。

CAR-T细胞疗法风险和不利影响

CAR-T 具有与免疫系统（免疫影响）和神经系统（神经影响）相关的严重免疫反应的风险。

免疫副作用

由于CAR-T细胞疗法刺激免疫反应，它会引发称为细胞因子风暴的过度免疫反应，例如细胞因子释放综合征 (CRS) 或 HLH/MAS（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征的缩写）。

细胞因子风暴是一组以某些免疫细胞过度生成和过度炎症为特征的疾病。免疫系统产生过量的白细胞。这些白细胞释放称为细胞因子的信号分子。这些细胞因子在体内引起炎症反应——免疫系统对感染的自然反应。这种炎症会引发更多白细胞的产生，进而产生更多的细胞因子，形成一个反馈回路。这会导致全身炎症、低血压休克和多器官衰竭。

虽然这些反应可能是致命的，但如果及早发现症状，通常可以成功治疗。

神经系统副作用

CAR-T 疗法的神经学副作用被称为神经毒性或 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）。可能出现的症状包括头痛、焦虑、睡眠障碍、精神错乱、震颤、癫痫发作以及言语或运动困难。科学家们仍在研究这些影响的持续时间；一些患者报告说症状在其他时间有所减轻，而在其他情况下，效果需要持续管理。

这不是潜在副作用的详尽列表。根据您的治疗史或合并症，您可能会或多或少地面临某些副作用的风险。您的临床医生将能够告知您这种疗法在您的具体情况下存在的风险。

CAR-T细胞疗法潜在的其他用途

研究人员目前正致力于开发具有一系列抗原受体的 CAR-T 细胞，以靶向其他类型的血癌。

研究人员还在研究它是否可以适用于治疗活动“扩散”而不是局部活动的其他疾病，例如传染病和自身免疫性疾病。

科学家们也在研究CAR-T是否可以用于治疗实体瘤。除了开发靶向癌症特异性抗原的CAR-T细胞外，研究人员还在尝试确定将 CAR-T 细胞递送至肿瘤的最有效和最安全的方法。

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