国内外临床研究：干细胞治疗阿尔茨海默病患者症状具有积极作用

近日，全球医学遗传学期刊杂志发表了一篇《间充质干细胞在治疗阿尔茨海默病中的应用》，综述表明间充质干细胞及其外泌体通过各种活性，包括免疫调节、抗凋亡、神经发生、自噬激活和血管生成，显示出对治疗改善阿尔茨海默病病症有着积极作用。

阿尔茨海默病 (AD) 是一种逐渐进展的神经退行性疾病，主要影响大脑的海马区。它的定义是认知功能恶化以及可观察到的记忆力丧失。AD的主要特征之一是神经生成受损，导致神经系统内神经元和突触连接的耗竭。不幸的是，目前AD还没有明确的治疗方法，也没有药物可以有效阻止与之相关的神经退行性疾病的进展。

尽管如此，重要的是要强调在解决AD令人不安的症状方面已经取得了进展。美国食品和药物管理局已批准两类旨在缓解这些症状的药物。科学界受到这些进步的启发，开始研究替代治疗方案，特别是干细胞疗法。本次综述的主要重点是使用间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的潜力。

什么是阿尔茨海默症

阿尔茨海默病 (AD) 是一种常见的痴呆症类型，全球估计有5000万人受到影响。考虑到年龄在其发生中起着关键作用，并考虑到人口的加速老龄化，预计到2050年，大约有1.52亿人将受到AD的困扰。 记忆丧失、迷失方向、认知能力下降、无法理解执行日常任务和行为障碍是痴呆症的一些特征。值得注意的是，AD是我们这个时代最重大的经济、社会和医学挑战之一。

散发性AD是由多种因素复杂的相互作用引起的，包括遗传因素和环境因素。 大多数AD病例是由延迟发病和散发引起的，除年龄外，其他已确认的危险因素包括心血管疾病、抑郁症、教育程度有限和ApoE4（载脂蛋白-E4）基因。PSEN1、PSEN2和有时淀粉样前体蛋白 (APP) 基因常染色体突变约占家族性AD病例的5%。

导致阿尔茨海默症的四大病理特征

阿尔茨海默病的原因和影响各不相同，但可以通过四种病理结果来表征。

• 第一个是tau蛋白的过度磷酸化，该蛋白与神经元内的细胞内微管相关，对于支持结构和轴突运输至关重要。过度磷酸化导致微管崩溃和神经元内 tau蛋白的异常积累。
• 第二个是由于APP的β和γ分泌酶酶裂解而形成β淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块，APP是神经元中发现的一种蛋白质，跨膜在大脑中积聚。通过抑制分泌酶或接种疫苗来减少产量已被用作清除淀粉样蛋白积累的药理学方法。 
• AD的第三个特征是小胶质细胞的激活，小胶质细胞是位于中枢神经系统 (CNS) 内的特殊免疫细胞。它们在疾病初期就可以看到，但随着 AD 的进展，它们在大脑中的比例会减少。肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白细胞介素 (IL)-1β 和一氧化氮是激活的小胶质细胞产生的一些细胞因子，它们会引起神经炎症。 
• 广泛的神经元和突触损伤是AD的第四个病理特征。AD的出现涉及多种神经递质。在AD中，对认知至关重要的胆碱能系统被破坏，导致胆碱能神经元退化以及淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结的形成。其他神经递质系统，特别是一些去甲肾上腺素能、血清素能和谷氨酸能系统，也参与AD的病理生理学。GABA能神经元失去抑制控制可能导致AD患者突触损伤。一般来说，多种神经递质的相互作用对于维持认知功能至关重要，如果这些系统中的任何一个失去平衡，AD可能会恶化。

当前治疗阿尔茨海默症的方法

尽管阿尔茨海默病很严重，但美国食品和药物管理局仅批准了两类治疗药物：胆碱酯酶抑制剂和N-甲基D-天冬氨酸拮抗剂。

这些药物的缺点是它们主要集中于控制症状而不是治愈疾病。此外，一些药物具有不良副作用，例如，当NMDAR激活过度时，会导致钙信号异常和神经递质谷氨酸的过度刺激，而神经递质谷氨酸对大脑功能至关重要。这种过度的活动会导致兴奋性中毒、突触功能破坏、神经细胞死亡和认知能力下降。

主要挑战在于开发有效的疾病缓解疗法，以减缓或阻止阿尔茨海默病的进展。研究人员正在积极研究各种方法来应对这一挑战，并为未来的患者提供更好的选择，其中包括间充质干细胞治疗。

间充质干细胞在阿尔茨海默病中的应用

间充质干细胞呈纺锤形，粘附在塑料上，迁移至损伤部位，并且具有多能性。它们可以从但不限于骨髓、脂肪组织和沃顿胶中获得。近年来，它们的多能能力、免疫系统调节特性和神经营养功能引起了人们对它们作为治疗工具的广泛关注。 

当用间充质干细胞治疗阿尔茨海默病时，MSC会增殖星形胶质细胞，代谢谷氨酸和 γ-氨基丁酸，抑制神经细胞坏死，并释放生长因子（如脑源性神经营养因子[BDNF]），由于其抗氧化特性，通过刺激神经祖细胞来增强神经发生和抗凋亡作用。

为了阻止慢性神经炎症带来的额外组织损伤，间充质干细胞还通过绕过或抑制促炎性小胶质细胞 (M1) 激活并促进抗炎性小胶质细胞 (M2) 激活，对免疫系统产生调节作用。研究证明间充质干细胞可以促进自噬激活，这可能是溶酶体清除Aβ斑块的原因。MSC还能加速Aβ沉积物附近小胶质细胞的形成，以促进Aβ的形成。 

AD中的自噬和凋亡：间充质干细胞在移植中的作用

自噬与间充质干细胞的作用

脑组织中Aβ肽的去除和tau蛋白的组装是自噬的功能。细胞质成分被隔离到自噬体中，以便随后通过自噬降解和回收。鉴于异常Aβ肽的积累是AD的一个标志，当自噬失调时，AD会进展，因为功能性自噬会减少神经病理学，如Beclin-1、atg7、Lamp-1、Lamp-2和雷帕霉素哺乳动物靶标等分子标记所示。(mTOR) 被表达。mTOR复合体主要通过调节主要信号通路PI3k/AKt、GSk-3、AMPk和IGf-1与去除Aβ蛋白相关。

异常的线粒体自噬以及随之而来的功能失调的Aβ和tau病理学表明自噬在AD发展过程中如何发生故障。在动物模型和散发性迟发性AD患者中，线粒体自噬减少与突触退化和认知障碍有关。

行为和认知的改善与增强自噬有关。在AD样模型中，移植骨髓间充质干细胞 (BMMSC) 后，异常Aβ和过度磷酸化tau蛋白的数量减少，从而降低了神经元的死亡。在海马体中，LC3-II阳性自噬体以及BECN1/Beclin1分泌上调，从而在AD样模型中激活Aβ肽清除。此外，骨髓间充质干细胞移植后，多种细胞因子通过自分泌和旁分泌信号机制在局部微环境中释放。

细胞凋亡和间充质干细胞

间充质干细胞移植可以恢复由细胞凋亡（程序性细胞死亡）机制造成的损伤，从而导致AD动物模型中神经元死亡和记忆丧失。激活p53、Foxa2和C/EBP等核因子，增加B细胞淋巴瘤和生存素等抗凋亡蛋白，以及间接控制基质细胞衍生因子和神经营养生长因子等信号分子。细胞凋亡信号级联可以被调节。

间充质干细胞移植对细胞凋亡的影响可以是直接的或间接的。

直接作用包括通过抗凋亡Bcl-2抑制半胱天冬酶（参与程序性细胞死亡途径的蛋白质家族）以及增加生存素和Seladin-1的表达。间充质干细胞还可以上调属于凋亡蛋白抑制剂 (IAP) 家族的抗凋亡蛋白的产生，例如XIAP。这种增强作用有效抑制神经元凋亡，提供神经保护作用。

间充质干细胞移植的间接影响包括消除Aβ肽，这些肽在AD中积累并通过应激激活蛋白激酶和p53表达等调节因子触发细胞凋亡。间充质干细胞还可以通过诱导线粒体自噬（消除氧化物质和异常蛋白质）以及刺激内源性抗氧化系统来减少细胞凋亡。

间充质干细胞移植的其他作用包括产生促进血管生成和神经发生的细胞因子和神经营养因子。

针对小胶质细胞信号通路进行抗炎治疗

小胶质细胞中的特定信号通路可以影响它们是否表现出促炎或抗炎神经保护表型。这些途径中特定蛋白质的激活或抑制可能是药物开发的潜在目标，以将小胶质细胞转变为抗炎状态。AD-MSC-CM的条件培养基中已鉴定出脑脊液-1 (CSF-1) 的存在。当小鼠失去CSF-1受体 (CSF-1R) 时，它们的小胶质细胞显着减少，表明CSF-1在小胶质细胞生存途径中的关键作用。使用抗CSF-1抗体的体外实验表明，CSF-1R信号传导可能在AD-MSC-CM影响小胶质细胞分支的过程中发挥作用。

间充质干细胞外泌体的治疗效果

外泌体，也称为小细胞外囊泡 (EV)，由多种细胞类型释放。它们的大小从30到150nm不等，可能反映亲代细胞的状况。EV可以穿过血脑屏障，并促进蛋白质、脂质和核酸从一个细胞转移到另一个细胞，以响应这些细胞所暴露的特定生理信号。 

Aβ斑块是由于APP的β-和γ-分泌酶酶促裂解而形成的。与寡聚物相比，Aβ单体是无害的。AD中Aβ的积累不平衡。一旦溶酶体或神经胶质细胞过载，致病蛋白就会通过外泌体途径传播。AD的治疗涉及通过NEP（脑啡肽酶）和IDE（胰岛素降解酶）活性清除致病蛋白。具有NEP和IDE活性的MSC衍生的外泌体可减少转基因小鼠中的Aβ斑块，表明其具有治疗AD的潜力。

大量证据支持免疫系统在AD发展中发挥关键作用的观点。据我们了解，膜相互作用影响传统的神经免疫细胞间通讯。由于细胞表面存在低浓度的共刺激分子和II类主要组织相容性复合物，间充质干细胞具有免疫调节功能。需要强调的是，MSC-exos可以控制免疫细胞，因为它们含有免疫活性化学物质。例如，MSC-exos有助于防止淋巴细胞增殖和分化。 

干细胞治疗阿尔茨海默症的临床研究进展

国外干细胞治疗阿尔茨海默症的研究进展

2020年7月6日，国际学术期刊《Advanced Science》在线发表了军事科学院军事医学研究所和华南干细胞与再生医学研究中心的最新研究成果“HGF介导临床级人脐带间充质干细胞改善功能恢复在衰老加速的阿尔茨海默病小鼠模型中”。

研究证明：脐带间充质干细胞 (hUC-MSCs)具有修复损伤神经细胞的功能，能够通过HGF-cMet-AKT-GSK3β通路调节tau蛋白磷酸化，显著提高阿尔茨海默病模型动物的学习记忆和认知能力。

2018年3月初，韩国生物技术公司Nature Cell宣布，该公司旗下干细胞研究机构Biostar在美国已经开始开展一项名为“ASTROSTEM”的干细胞药物的I/II期临床试验，通过静脉注射相应干细胞10次（1亿细胞/次）的方式来治疗阿尔茨海默病，而这也是在干细胞疗法开发上的里程碑事件。

与此同时，该干细胞药物获批在日本福冈三一诊所（TrinityClinic Fukuoka）商业化使用。同年4月12日起，该诊所可开始使用干细胞药物治疗阿尔茨海默病，使之成为全球首个干细胞药物治疗阿尔茨海默病。

国内干细胞治疗阿尔茨海默症的研究进展

我们在中国知网通过“干细胞治疗阿尔茨海默症”关键词搜索，发现关于干细胞治疗阿尔茨海默症的相关文献有83篇。

2016年，发表了一篇胚胎干细胞移植治疗阿尔茨海默症的基础研究，结果表明，神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病小鼠，可以在行为学和形态学上有所改善。 

在我国，干细胞治疗老年痴呆等神经退行性疾病也备受关注。2021年8月，北京市卫健委印发的《首都卫生发展科研专项2022年申请指南》提出，针对八类疾病鼓励开展干细胞治疗的相关研究，并给予市财政专项经费资助，其中就包括了神经退行性疾病。

2023年，海南医学院科学实验中心发表了一篇《干细胞治疗阿尔茨海默病的研究现状及发展趋势》。

该研究主线单一且突出,围绕”阿尔茨海默病——干细胞、神经干细胞移植——骨髓间充质干细胞、间充质干细胞、人脐带间充质干细胞、β-淀粉样蛋白——组织工程”等关键词和由其构成的核心领域而展开和实施的。人类干细胞临床试验也已处于初期阶段，应重视使用干细胞的安全性、有效性及伦理问题，将干细胞分化调控作为研究重点，尽早实现个体化的干细胞治疗，为阿尔茨海默病患者带来曙光。

结论

最后，间充质干细胞及其外泌体通过各种活性，包括免疫调节、抗凋亡、神经发生、自噬激活和血管生成，显示出对AD的巨大治疗前景。海马神经元的保护、突触功能的增强以及MSC产生的外泌体将miR-133b转移到星形胶质细胞和神经元中，这些都与认知能力的改善有关。

确定间充质干细胞的有效性并解决静脉注射外泌体的大脑渗透受限等问题仍然是一项具有挑战性的任务。需要更全面的研究来充分掌握间充质干细胞及其外泌体在阿尔茨海默病治疗中的潜力。

参考资料：Oyebode OD, Tulay P. Mesenchymal Stem Cells Applications in Alzheimer’s Disease. Glob Med Genet. 2023 Dec 11;10(4):382-387. doi: 10.1055/s-0043-1777087. PMID: 38089680; PMCID: PMC10713344.

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