干细胞疗法治疗儿科疾病之创伤性脑损伤

干细胞是未分化的细胞，具有增殖（自我更新）和分化成各种成熟细胞类型（多能）的能力。在最佳的离体条件下，可以刺激干细胞再生并分化为特定的细胞类型。干细胞有多种来源，包括但不限于骨髓、外周血、脂肪组织和脐带血。

干细胞疗法是一种再生医学方式，有可能通过促进组织再生和/或调节炎症反应来降低发病率和死亡率。基于干细胞的疗法可以是自体疗法，即使用患者的细胞；也可以是同种异体疗法，即使用来自健康捐赠者的细胞进行治疗。因此，基于干细胞的疗法在治疗各种儿科疾病的研究和临床治疗平台中引起了极大的兴趣。研究干细胞治疗儿科疾病的安全性和有效性的临床试验数量的增加导致了供体选择、细胞来源和管理护理方面的进步。

在这篇文献综述中（图1），我们讨论了细胞疗法的不同来源以及儿科疾病的广泛细胞疗法试验。本综述旨在向研究人员和临床医生通报干细胞治疗创伤性脑损伤的临床试验。

我们纳入了当前研究兴趣日益浓厚的非血液学儿科疾病，以及细胞治疗应用的最新研究进展。该综述将主要讨论和关注间充质干细胞（MSC）、骨髓单核细胞（MNC）、多能成体祖细胞（MAPC）、神经干细胞（NSC）、脐带血细胞（UCBC）在儿科疾病中的临床前和临床应用。该综述将涵盖儿科神经、肌肉骨骼、肺、心脏和移植物与宿主疾病（GvHD）。对于提到的每种特定疾病，我们将根据所研究的细胞干的类型讨论临床前和临床研究。我们还重点介绍了与每种疾病相关的不同干细胞来源、给药方法和治疗方法。

方法 （表格1）

PubMed数据库于2022年10月28日使用以下医学主题词 (MeSH) 术语（“干细胞”或“干细胞疗法”）和年龄过滤器（儿童：出生–18岁）进行检索。我们的检索仅限于2000年至2022年期间出版的英文出版物。我们的搜索考虑了临床前、动物模型研究、临床试验、病例报告、观察性研究和系统分析。我们的搜索结果为 3,812篇文章。经过第一轮摘要筛选，随后进行全文筛选，本次综述纳入了38篇相关研究。

此外，我们还纳入了已完成的临床试验以及临床试验的可用结果。政府数据库。搜索词使用了“干细胞”和年龄过滤器（年龄0-17岁）。检索结果包括87项临床试验和1项观察性研究。无结果而终止的研究以及未招募年龄<18岁患者的研究被排除在外，而包括儿童和成人的研究均纳入本次评价。在干细胞移植或治疗后进行的不以干细胞为主要目标的研究被排除在本次审查之外。

我们的审查仅限于下面讨论的特定预选疾病。根据该领域研究兴趣的增加和进展，对PubMed搜索结果进行首次全面审查后选择疾病。我们的搜索策略仅限于使用的MeSH术语“干细胞”，这可能限制并排除了将 MSC称为基质细胞的研究。

干细胞移植治疗儿科疾病的细胞来源（图1）

间充质干细胞

MSC是具有多谱系分化特性的基质细胞，能够在刺激因素下分化成各种组织，包括成骨细胞、软骨细胞、肝细胞和上皮细胞。间充质干细胞可以从多种组织中提取，最常见的是骨髓、脂肪组织和脐带。

MSCs最初被用作治疗GvHD的细胞疗法，此后MSCs细胞疗法已应用于多种炎症性疾病，如脓毒症、慢性炎症性中枢神经系统（CNS）损伤和支气管肺发育不良（BPD）。MSC治疗被认为是安全可行的。随机临床试验的荟萃分析发现MSC与急性输注毒性、感染、死亡率或肿瘤形成风险之间没有联系。然而，经过长达90个月的随访，MSC与短暂发热之间存在显着联系。目前，clinicaltirals.gov上注册了381项研究MSC对各种疾病的治疗潜力和副作用的临床试验；在这381项研究中，只有61项针对儿科人群。

骨髓基质细胞

在正常成人BM的单核部分，已发现许多非造血系细胞或可发育成非造血细胞的细胞。MNCs是多种类型细胞的组合，包括造血祖细胞、淋巴细胞和单核细胞。骨髓来源的MNCs（BMMNCs）在组织水平产生大量抗炎细胞因子和生长因子。产生的细胞因子和生长因子可抑制细胞凋亡，保护存活细胞，减少纤维化，刺激细胞募集，并具有抗炎特性。此外，BMMNCs通过介导常驻祖细胞，刺激血管生成和组织再生。

CD133+细胞是BMMNCs的一个亚群，已在体内和体外证实能分化为中胚层、外胚层和内胚层来源的组织。这些细胞移植到动物模型后可产生多系造血和再生各种器官细胞，如肝、肺、肠道、肌肉和内皮细胞。BMMNCs和CD133+细胞类型最近被用于新型治疗应用，包括治疗缺血性疾病和神经系统疾病，如创伤性脑损伤。

MAPC

MAPC是成体非造血干细胞的一种亚型，可以从骨骼或肌肉组织中分离出来。MAPC具有与MSC不同的表型和分化潜力，其特点是具有更高和更稳定的端粒酶活性、扩展的扩增潜力。MAPCs可以在体外和体内分化成各种细胞类型，包括成骨细胞、软骨细胞、平滑肌细胞和内皮样细胞。与MSC相比，MAPC表达较低水平的I类主要组织相容性复合体 (MHC)。由于其独特的特性，MAPC已在多项临床试验中作为移植物抗宿主、TBI和心血管疾病的细胞疗法的来源进行了研究。

神经干细胞

NSC是神经系统的原始细胞，可以分化为中枢和周围神经系统中所有神经谱系的更特化的细胞，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。室下区 (SVZ) 被认为是NSC最丰富的来源，随后增殖为神经母细胞。神经母细胞迁移到嗅球并分化成中间神经元的亚型。研究证实了NSC的免疫调节特性。在用NSC治疗后的研究中还观察到通过减少实质坏死和神经胶质疤痕形成的神经保护作用。

脐带干细胞

脐带被认为是一种废弃物，但却是造血干细胞和间充质干细胞的重要来源。脐带血最早被用作治疗血液病的造血干细胞来源。同种异体脐带血干细胞移植利用率的增加是由于干细胞的快速可用性，与骨髓干细胞移植相比，脐带血干细胞移植早25-36天。

此外，UBC干细胞和供体之间可容忍1或2个人类白细胞抗原(HLA)(HLA-A、B和DR)抗原不匹配。对HLA匹配要求不严格，增加了作为移植造血细胞替代来源的利用率。多项研究证实，与骨髓移植相比，脐血移植的儿童GvHD发生率较低。UCB干细胞在再生医学和免疫调节疗法中的应用正在兴起。中枢神经系统创伤、脑性麻痹(CP)和成骨不全症(OI)等各种临床试验，研究了UCB干细胞治疗的有效性和安全性。脐带血的可获得性、对HLA错配的高耐受性和减少GvHD都是采用脐带血进行干细胞治疗的优势。

沃顿氏果冻 (WJ)

WJ是脐带内围绕脐动脉和静脉的果冻状物质。它由胶原蛋白细胞外基质 (ECM) 和嵌入可溶性多糖的糖蛋白微纤维、透明质酸 (HA) 和干细胞组成。HA在许多生物过程中发挥作用，例如血管生成和祖细胞的增殖/分化。此外，胶原蛋白基质具有高度相容性，可支持多种细胞类型。在WJ样本中检测到生长因子 [胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBP)、TGF-α]、免疫调节细胞因子、抗炎细胞因子、稳态细胞因子以及与伤口愈合相关的细胞因子。与其他生物制剂相比，WJ被发现具有更高含量的这些因子，使其在再生医学和减少炎症方面具有巨大的治疗潜力。

心球源性细胞 (CDC)

CDC是心脏祖细胞，可以分化为三种细胞类型：心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞。CDC从经皮心内膜心肌活检中获得，然后在体外生长以产生功能性CDC。戴维斯等人的一项研究。在小鼠模型中显示了 CDC的再生能力。已有四项已完成的I期试验将CDC纳入患者体内，并取得了可喜的结果。

干细胞疗法治疗儿科疾病的临床试验

干细胞治疗创伤性脑损伤

TBI是由于外部损伤导致大脑损伤和炎症而发生的。TBI的特点是急性期炎症，可引发慢性继发性神经炎症的细胞级联反应。在美国，2014年报告了287万例TBI病例，其中超过837,000例涉及儿科。在美国，估计有1350万人因创伤性脑损伤而致残。使用BMMNC、MAPC和MSC进行治疗性干细胞疗法在改善预后和限制继发性损伤方面显示出有希望的结果。干细胞疗法已被证明可以调节TBI中的细胞反应和炎症级联反应。

BMMNCs细胞疗法

在患有TBI的儿科患者的急性损伤环境中进行了一项使用BMMNC的临床试验。一期临床试验纳入了25名患者，证明在急性损伤情况下进行急性骨髓采集和输注是安全可行的。此外，细胞疗法与6个月后功能结果的逐步改善相关。此外，在随访中，接受BMMNC治疗的患者并未出现预期的TBI后进行性CNS组织损失。细胞疗法提供了神经保护作用，70%的患者格拉斯哥昏迷评分有所改善。

MAPC

MAPC提供神经保护作用，减弱血脑屏障 (BBB) 通透性，增加抗炎细胞因子的产生，增加T调节细胞的百分比，并在TBI后保留脾脏质量。在动物模型中静脉注射MAPC后，24小时和48小时分别增加了脾脏和外周血中的T调节细胞群。T调节细胞的增加调节免疫系统，导致脑小胶质细胞/巨噬细胞向M2神经保护表型的分化增加。Bedi等人最近完成的工作。通过一系列实验研究了MAPC治疗TBI的最佳临床相关时间窗。研究发现，24小时内施用MAPC可改善BBB通透性、空间学习和认知行为。此外，它还减少了齿状回中活化的小胶质细胞/巨噬细胞。

间充质干细胞

MSC治疗TBI在动物模型和人类临床研究中均显示出令人鼓舞的结果。MSC干细胞疗法被认为是安全可行的，因为在6个月的随访中，儿科患者没有报告与治疗相关的立即或延迟毒性。在 TBI 大鼠模型中，MSC 减少了小胶质细胞和其他炎症细胞的数量，增加了抗炎细胞因子，并减少了促炎细胞因子的产生，从而减弱了TBI诱导的炎症反应。此外，TBI后7天注射的BM-MSC导致IFN-γ和TNF-α减少50%，以及BBB通透性、水肿和小胶质细胞活化显着降低。

间充质干细胞外泌体

MSC外泌体已成为治疗TBI的一种有前途的疗法。多项临床前研究表明，MSC外泌体可以改善TBI动物模型的功能恢复、减少脑部炎症并促进神经发生。

2020年发表的一项研究表明，在TBI速率模型中，使用MSC衍生的外泌体治疗可改善功能恢复、减少炎症并促进神经发生。

2022年的另一项研究发现，MSC外泌体可减少TBI小鼠模型中的神经炎症并促进小胶质细胞向抗炎表型转化。尽管越来越多的证据表明MSC外泌体对TBI具有治疗潜力，但在将这种疗法应用于临床实践之前，仍然存在许多挑战需要解决。研究人员面临的挑战是开发用于分离、纯化和表征MSC外泌体的标准化方法。总体而言，现有证据表明MSC外泌体作为TBI的治疗方法具有广阔的前景。然而，需要进一步研究来优化 MSC 外泌体的分离和表征。

治疗TBI的MSC疗法优化

最近的研究重点是通过启动方法和组合细胞疗法来优化MSC的治疗效力和治疗应用。已经研究了用细胞因子、药理学试剂、化学试剂和缺氧进行启动或预处理，以产生具有改善的潜力和治疗功效的MSC。

2022年发表的一篇论文介绍了一种通过生物力学调节的新型MSC细胞治疗制造方法，且不会对细胞活力或特性产生重大影响。在脂肪组织和骨髓人源性MSC中得到了可重复的结果，效力明显增加。还研究了利用MSC+调节性T细胞 (Treg) 联合治疗TBI的联合细胞疗法，以增强治疗效果。与MSC或Treg单一疗法相比，联合疗法对炎症细胞因子IFN-γ和TNF-α的产生具有更高的抑制效力。此外，体外大鼠研究提供的证据表明，MSCs+Treg疗法对小胶质细胞的炎症反应具有比单一疗法更高的抑制作用。

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