干细胞疗法治疗儿科疾病之脑瘫

背景和目的

干细胞疗法是一种再生医学方式，有可能通过促进组织再生或调节炎症反应来降低发病率和死亡率。调查干细胞疗法在儿科疾病中的功效和安全性的临床试验数量的增加导致了该领域的进步。目前，多种来源和类型的干细胞已被用于治疗儿科疾病。本综述旨在向研究人员和临床医生通报干细胞治疗脑瘫的临床试验。我们讨论不同类型的干细胞和针对脑瘫的干细胞治疗的试验，重点关注该领域的结果和进展。

方法

于2022年10月28日使用以下医学主题标题 (MeSH) 术语“干细胞”或“干细胞疗法”以及年龄过滤器<18岁对 PubMed和ClinicalTrials.gov数据库进行了检索。我们的搜索仅限于2000年至2022年期间出版的出版物。

各类干细胞治疗脑瘫的临床试验

脑瘫是儿科人群中最常见的身体残疾，患病率为每1,000名新生儿中就有3名。它是由导致大脑发育异常影响运动、姿势和平衡的损伤引起的。脑性瘫痪是一种与癫痫、智力障碍、言语、视力和听力困难相关的终生疾病。标准脑瘫治疗方法的结果并不令人满意，促使科学家们探索创新疗法。在人体临床试验中，用脐带血间充质干细胞和自体神经元干细胞样细胞进行干细胞治疗取得了一系列积极的结果。

神经样细胞

2013年，一项非随机、观察者盲法对照临床研究将源自自体MSC的NSC样细胞移植到蛛网膜下腔中。与基线评分相比，蛛网膜下腔区域的神经元干细胞样细胞移植使粗大运动功能测量 (GMFM) 评分在6个月时提高了 58%。尽管治疗改善了粗大运动功能，但治疗后语言商数没有显着改善。由于接受治疗的30名患者均未出现严重不良反应或并发症，因此神经元干细胞样疗法被认为是安全的。

骨髓基质细胞

2022年，一项随机、盲法、安慰剂对照、交叉临床试验检查了使用基于自体单核细胞疗法的CP治疗方法的安全性和运动功能改善情况。使用自体BMMNC或自体脐带血作为治疗，总共20名患者被随机分配至2:1治疗组：安慰剂组。被随机分配到安慰剂组的参与者在12个月的治疗后访视期间接受了BMMNC或脐带血治疗。这项研究的数据表明，两种干细胞输注都是安全的。尽管所用剂量的干细胞治疗并未显着改变运动功能，但数据表明，一些患者的髓鞘形成可能有所改善，这与GMFM量表的适度改善相关。接受干细胞治疗的15名患者中，有10名患者在治疗后表现出皮质脊髓束径向扩散率持续下降。

此外，治疗后12个月，任一或两个通路（皮质-纹状体和丘脑-皮质）的连接强度均得到改善。这项研究还强调需要增加私人银行或匹配的脐带血单位来进行更大规模的临床研究，因为此类试验以目前的血库费率是不可行的。

UCBC

2017年，Sun和她的研究小组对患有CP的儿童进行了自体脐带血输注的双盲、安慰剂对照、交叉试验。63名符合条件的1-6岁CP患者被随机接受自体脐带血或安慰剂输注，一年后进行替代输注。确定了自体脐带血的剂量效应，单次静脉输注剂量≥2×10⁷/kg改善GMFM-66评分中位数比预期高3.6分。此外，接受高剂量的受试者在运动功能方面表现出统计上显着的改善，包括运动、姿势稳定性、反射和物体操纵。与接受较低剂量的受试者相比，标准化全脑连接性增加。自体脐带血的供应有限可能会阻碍许多脑瘫儿童获得潜在有益的治疗。

2021年，同一研究小组最近发表的一项开放标签研究表明，HLA匹配或部分HLA匹配的兄弟姐妹脐带血疗法耐受性良好，并且可能有益。输血没有引起急性输注反应，并且报告的不良事件与脐带血输注无关。输注后6个月，外周血中未检测到供体细胞。此外，没有观察到针对血小板、红细胞或供体特异性HLA抗原的抗体形成。运动评估量表和标准分数的增加。据报道，患者输注后6个月。尽管上述临床试验的结果令人鼓舞，对脑瘫患者进行脐带血间充质干细胞治疗的临床研究显示出令人鼓舞的结果以及粗大运动技能的改善。

2021年，一项随机、双盲、假对照临床试验评估了36名4-14岁痉挛性CP患者鞘内注射脐带血MSC的安全性和有效性。在12个月的随访中，与基线组和对照组相比，治疗组的平均粗大运动功能和儿童残疾评估量表 (PEDI) 评分显着增加。与基线组和治疗组相比，12个月后测量被动运动阻力的改良Ashworth量表 (MAS) 评分有所下降。

同样，2020年，另一项临床试验静脉注射四剂脐带间充质干细胞，以研究其安全性和有效性。治疗组在日常生活活动（ADL）评估、综合功能评估（CFA）和GMFM量表方面显示出显着改善。

一项临床前动物模型研究考察了人类UCBC在CP模型中对免疫缺陷小鼠进行为期8周的缺氧缺血性损伤 (HI) 的影响。CD34⁺和CD34^–细胞均表现出神经行为状态的改善和病理性脑损伤的减轻。其他研究使用新生儿缺氧/缺血大鼠模型研究了人类UCBC治疗的治疗效果的机制。

人类UCBC暂时增加脑室周围纹状体中的小胶质细胞，保护新皮质中的神经元，并为SVZ脑损伤的近乎正常化铺平道路。这项研究表明，良好的行为功能的效果持续存在，并且人类UCBC疗法通过旁分泌作用产生长期的积极影响。

参考资料：El Sayed R, Shankar KM, Mankame AR, Cox CS Jr. Innovations in cell therapy in pediatric diseases: a narrative review. Transl Pediatr. 2023 Jun 30;12(6):1239-1257. doi: 10.21037/tp-23-92. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37427072; PMCID: PMC10326759.

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