干细胞疗法治疗儿科性疾病的创新：叙述性回顾

背景和目的

干细胞疗法是一种再生医学方式，有可能通过促进组织再生或调节炎症反应来降低发病率和死亡率。调查干细胞疗法在儿科疾病中的功效和安全性的临床试验数量的增加导致了该领域的进步。目前，多种来源和类型的干细胞已被用于治疗儿科疾病。本综述旨在向研究人员和临床医生通报干细胞治疗肌肉骨骼成骨不全症、出生缺陷——唇腭裂（CLP）、肺部疾病、心脏疾病、移植物抗宿主病的临床试验。我们讨论不同类型的干细胞和针对以上进行干细胞治疗的试验，重点关注该领域的结果和进展。

方法

于2022年10月28日使用以下医学主题标题 (MeSH) 术语“干细胞”或“干细胞疗法”以及年龄过滤器<18岁对 PubMed和ClinicalTrials.gov数据库进行了检索。我们的搜索仅限于2000年至2022年期间出版的出版物。

主要内容和调查结果

不同来源的干细胞具有不同的特性和作用机制，这使得可以根据疾病的病理生理学来定制干细胞的应用。儿科疾病干细胞疗法的进步已经改善了一些儿科疾病的临床结果或生活质量，此类疗法代表了当前治疗方式的潜在替代方案。

结论

儿科疾病的干细胞疗法已显示出有希望的结果和结果。然而，需要进一步研究重点关注实施和最佳治疗时间框架。为了推进我们的治疗应用，需要增加针对儿科患者的干细胞治疗的临床前和临床试验。

肌肉骨骼成骨不全症

OI是一组由编码1型胶原蛋白的I型胶原蛋白α ( COL1A ) 1或COL1A2基因突变引起的遗传性疾病。大多数这些突变都会导致异常的胶原微纤维组装。最常见的临床表现是骨骼发育异常、骨质减少、骨折和身材矮小。患有成骨不全症的人也可能有牙齿脆弱、听力损失和关节活动过度等症状。成骨不全症无法治愈，现有疗法也无法解决潜在的病理学问题。考虑到该疾病的严重性和当前治疗的局限性，成骨不全治疗的需求显然尚未得到满足。干细胞疗法的临床试验开辟了一条新的治疗途径。

骨髓间充质干细胞和全骨髓移植

间充质干细胞是成骨不全症临床治疗的候选者，因为它们能够通过对组织的旁分泌作用发挥作用，并表现出低免疫原性的多谱系分化潜力。在案例系列中，两名OI患者在2.5年内接受了5次静脉输注从其兄弟姐妹处获取的骨髓MSC。治疗期间和两年后的评估和随访显示骨折数量减少，生活质量提高。患者的评估显示骨矿物质密度增加，即使在随访期结束后，成骨不全较轻的患者骨矿物质密度仍持续增加。严重成骨不全患者在随访后表现出一些骨骼参数下降，这表明对于最严重的成骨不全患者来说，持续治疗是必要的。另一项研究调查了成骨不全患者全骨髓移植的临床结果。

胎儿间充质干细胞产前干移植

患有成骨不全症的胎儿即使在产前也会受到这种疾病的影响。在此期间，胎儿会出现骨折，可以使用超声波成像检测到。人们迫切希望尽快开始治疗，以改善胎儿生命的临床结果或预防骨折的发生。成骨不全症胎儿MSC的产前和产后移植可改善线性生长、活动能力并降低骨折发生率。妊娠31周时，IV型OI胎儿接受了胎儿间充质干细胞移植，在妊娠剩余时间或婴儿期没有出现新的骨折。产后19个月时输入来自同一捐赠者的MSC导致她的发育轨迹恢复，在遵循正常生长轨迹后，发育轨迹在13个月时达到稳定水平。在成骨不全症中移植同种异体胎儿间充质干细胞似乎是安全的并且有治疗作用；尽管如此，还需要进一步的研究和研究。

出生缺陷——唇腭裂（CLP）

CLP是最常见的出生缺陷之一。CLP修复通常使用患者髂嵴的自体牙槽骨移植物 (ABG) 来填充上颌骨缺损。然而，这种治疗有一些缺点，例如修复时间延迟、额外手术和供体部位并发症。目前正在开发无需ABG修复CLP的新方法，即使用WJ移植物和成骨细胞分化的人乳牙牙髓干细胞 (DPSC)，并已在大鼠中取得成功。

沃顿氏胶冻来源的间充质基质细胞（WJ-MSC）

WJ植入可改善骨再生。在Sahai等人的一项研究中，从hUC中分离出WJ，并将其植入大鼠临界尺寸的肺泡缺损中。植入后检测到新骨生长，与对照组相比，导致牙槽缺损部分至完全闭合。本研究中没有观察到异位骨生长，表明WJ植入是一种安全有效的增强骨再生的治疗方法。此外，新形成的骨骼含有极少量的人类DNA，表明再生的骨骼是由宿主细胞组成的。

DPSC

DPSC源自神经嵴，是肌肉骨骼疾病再生治疗中自体干细胞的潜在来源。在参考研究中，将成骨细胞分化的人乳牙DPSC接种到胶原膜上，并植入有上颌牙槽缺损的大鼠体内。在两个月的随访中，该研究报告了上颌牙槽缺损中新骨的形成。此外，当比较DPSC移植与髂骨移植时，本研究显示DPSC移植与髂骨移植修复上颌牙槽缺损的再生潜力相当。

肺部疾病

BPD是一种影响早产儿的慢性肺部疾病。它是延长机械通气和补充氧疗的一种并发症。妊娠29周之前出生的早产儿出生时体重不足1,500克，患有呼吸窘迫综合征（RDS）的早产儿患BPD的风险很高。目前正在进行多项人体临床试验，研究干细胞（主要是MSC）治疗BPD的功效和安全性。

间充质干细胞

MSC干细胞治疗BPD的临床试验取得了良好的结果，没有重大副作用。在一个病例系列中，四名BPD患者接受了两次静脉注射同种异体hUC-MSC，证明了MSC治疗BPD的安全性和有效性。所有四名患者的情况均有所改善，并停止了吸氧。他们还报告说，影像学显示肺实质纤维化逐渐减少。

一项I期试验对高危早产儿进行气管内注射间充质干细胞。他们发现，与病例匹配的对照组相比，接受MSC治疗的儿童气管抽吸物中的炎症细胞因子IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶 (MMP)-9、TNF-α和TGF-1有所减少。在两年的随访中，没有发现对生长或神经发育的严重不良影响或不良结果。

MSC治疗的最佳临床相关时间窗口对于实现BPD结果的显着改善至关重要。一项随机对照II期试验发现，接受MSC治疗的人和未接受MSC治疗的患者的死亡率和BPD严重程度都有显着改善。在亚组研究中，23-24胎龄组在严重BPD结局方面表现出显着改善，但25-28胎龄组则没有显着改善。因此，需要进一步的临床试验来确定MSC治疗BPD的最佳时间窗和剂量。

心脏疾病

心脏衰竭

与成人心力衰竭相比，小儿心力衰竭很少见，主要是先天性畸形，而不是动脉粥样硬化性疾病。此外，由于住院时间长且缺乏标准化治疗方案，小儿心力衰竭给医疗保健系统带来了更大的负担。干细胞疗法是当前手术和移植治疗方案的潜在替代方案。

平科特等人证明了BMMNC治疗儿童心肌病的可行性和安全性。冠状动脉内注射自体BMMNC导致舒张末期容积（EDV）和收缩末期容积（ESV）与安慰剂组相比存在显着差异，平均分别下降7%和10%。此外，左心室容量减少，表明潜在的心脏逆转重塑，这与心力衰竭相关发病率和死亡率的长期益处相关。

左心发育不良综合征 (HLHS)

HLHS是一种复杂的先天性心脏病 (CHD)，占所有CHD的2%右心室 (RV) 功能障碍是死亡率的主要原因。唯一的治疗选择是心脏移植；然而，这一选择受到捐助者可用性的限制。正在探索该领域的细胞治疗方案作为替代方案。ELPISI期试验证明了Lomcel-B注射液（一种MSC制剂）对10名HLHS手术后婴儿的疗效。Lomecel-B心肌内注射耐受性良好，未报告不良后果。正在进行的ELPISII期试验（截至2022年11月）计划调查Lomcel-B在扩大人群中的益处。

移植物抗宿主病

移植物抗宿主病是同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的一种严重并发症，其中供体T淋巴细胞攻击宿主组织。GvHD通常分为急性或慢性。急性GvHD（aGvHD）发生在100天内，是一种IV型超敏反应。慢性GvHD发生在100天后，其病理生理学尚不确定。aGvHD通常影响皮肤、肝脏和胃肠道，而慢性GvHD可以累及任何器官。

国际血液和骨髓移植研究中心的2021年年度报告显示，GvHD导致9-16%年龄<18岁的同种异体无关匹配HSCT受者死亡。鉴于GvHD还可能使HSCT患者面临其他死亡原因的风险，例如器官衰竭和感染，应该强调的是，这些数字可能被低估了。

目前，皮质类固醇治疗的总体有效率为50%，而其他免疫抑制药物的完全缓解率约为30%。对于GvHD的治疗，仍然需要具有改善功效的新疗法。

2004年勒布朗等人发表了第一份关于MSC治疗GvHD的报告，具有良好的临床反应。自第一个病例报告以来，已经进行了大量研究和试验来评估MSC作为GvHD疗法的功效。间充质干细胞治疗GvHD被认为是安全的，不会造成任何重大的安全问题。同种异体MSC已用于大多数GvHD研究，其中骨髓是最常用的组织来源。

间充质干细胞治疗慢性移植物抗宿主病

间充质干细胞治疗移植物抗宿主病：一项关注MSC治疗类固醇难治性aGvHD疗效的荟萃分析报告称，301名患者中有205名表现出总体缓解率 (ORR)。作者表示，与胃肠道和肝脏受累的患者相比，单纯皮肤受累的患者表现出更高的临床疗效。此外，儿童往往比成人有更好的临床反应。

在最近的一份病例报告中，一名15岁患者因类固醇难治性胃肠道aGvHD接受MSC治疗。该患者接受了8次 MSC静脉输注。随访中，腹泻逐渐消退，实验室检查结果也有所改善。MSC疗法有效且安全地治疗了类固醇抵抗性胃肠道GvHD。

MSC显着减少了与慢性GvHD相关的症状和并发症。在一项临床试验中，11名慢性GvHD患者除了接受环孢素和泼尼松一线治疗组合外，还接受了MSC输注。第56周时，所有继续接受该方案的患者均停止使用类固醇，并且80%​​的患者病情完全缓解。在临床试验期间，没有报告严重不良反应、感染相关死亡率或基础疾病复发。

2017年发表的一份病例报告报告称，一名类固醇难治性GvHD肾病综合征患者接受MSC治疗后病情完全缓解。在环孢素A、泼尼松和利妥昔单抗治疗失败后，患者接受了六剂同种异体骨髓MSC。第一次输注两周后，观察到尿蛋白水平迅速下降，水肿得到改善。此外，在随访中，24小时尿蛋白和血清白蛋白水平恢复正常。尽管许多研究显示间充质干细胞疗法在治疗急性和慢性GvHD方面取得了令人鼓舞的结果，但其疗效和结果仍需通过大规模随机对照试验来验证。

给药方法

干细胞给药的最佳给药方法、剂量和时间根据细胞类型和疾病的病理生理学而变化。不同的给药途径已达到最佳的结果和治疗功效。细胞可以局部给药到组织中，也可以通过外周通路系统地给药。

大多数临床试验采用全身给药，这提供了简单和安全的途径。这种给药方法促进MSC迁移到肺部微环境，其积极作用是通过与肺泡和肺间质巨噬细胞的相互作用介导的。肺微环境促进MSC分泌因子，导致巨噬细胞极化为免疫抑制M2样表型，以恢复组织稳态，从而影响MSC免疫调节功能。

全身施用的同种异体干细胞可能会被自然杀伤细胞和巨噬细胞快速清除，从而降低可用性。然而，MSCs和MAPCs干细胞可以通过分泌EVs和具有旁分泌作用的可溶性因子，从远处发挥治疗作用。因此，最佳的给药途径是根据干细胞的来源和疾病的病理生理学而定制的。

一项研究重点关注不同尺寸和流速的导管对MSC活力、特征和功能的影响。注射后24小时对人和大鼠 MSC 进行表征，当通过20、25和30号针头以60、120、240和500mL注射MSC时，表面标记物或多谱系分化能力没有差异。所有导管和流速均导致人类MSC活力在24小时延迟下降，其中使用20号针头和SL-10微导管时，MSCS活力降至FDA阈值 (70%) 以下。

结论

不同来源的干细胞具有不同的特性和作用机制，这使得可以根据疾病的病理生理学来定制干细胞的应用。儿科疾病的干细胞疗法已显示出有希望的结果和结果。然而，还需要进一步研究其实施和最佳治疗时间框架。针对儿科人群的临床试验在注册干细胞治疗试验中所占比例较低。需要增加儿科疾病治疗的临床前和临床试验，以推进我们的治疗应用。

使用同种异体干细胞疗法时，不良反应和并发症受到高度关注。尽管各种临床试验表明干细胞疗法相对安全，但患者仍然面临严重且可能危及生命的副作用的风险。需要进一步的研究来了解、降低发生率并管理此类副作用。

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参考资料：El Sayed R, Shankar KM, Mankame AR, Cox CS Jr. Innovations in cell therapy in pediatric diseases: a narrative review. Transl Pediatr. 2023 Jun 30;12(6):1239-1257. doi: 10.21037/tp-23-92. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37427072; PMCID: PMC10326759.

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