干细胞疗法对生长受限新生儿的神经保护作用

当胎儿由于胎盘的营养和氧气供应不足而无法正常生长时，就会发生胎儿生长受限（FGR）。出生时患有FGR的儿童面临终生不良神经发育结果的高风险，例如脑瘫、行为问题以及学习和注意力困难。不幸的是，没有治疗方法可以保护FGR新生儿免受这些不良神经系统结果的影响。FGR新生儿大脑中普遍存在慢性炎症和血管破坏，因此针对性治疗可能是神经保护的关键。通过干细胞疗法进行组织修复和再生已成为针对面临神经损伤和长期残疾风险的FGR婴儿的潜在临床干预措施。

这篇综述讨论了用于治疗神经系统疾病的干细胞疗法的研究进展，以及如何将其扩展用于FGR新生儿。将重点介绍在FGR动物模型中使用干细胞疗法的领先临床前研究，以及开发未来临床试验需要采取的近期步骤。

胎儿生长受限的原因

FGR的病因很复杂，病理生理过程的表现有几个潜在的来源，包括母体（高血压、子痫前期、营养不良）、胎盘（导致氧化应激的胎盘功能障碍）、胎儿（多胎妊娠、染色体异常）和遗传。胎盘功能受损可导致胎儿长期缺氧、供氧不足或母体激素向胎儿循环的异常转移。这些对胎儿的生长和发展具有重要影响。

FGR可大致分为两类：早发型，发生在受孕后32周之前（对称FGR）；晚发型，发生在妊娠晚期（不对称FGR）。胎儿循环再分配与迟发性FGR相关，并且是与外周器官相比，组合心室输出优先重新分配到大脑和心脏的结果。这种“大脑保留”效应，称为不对称FGR，是最常见的生长受限形式，影响所有FGR婴儿的70%-80%。早发型或对称性FGR的特点是整个妊娠期整体生长受限，占FGR胎儿的20%-25%。

大脑保留被认为是FGR情况下的一种保护机制，但它并不能完全保护大脑免受与FGR相关的不良神经结果的影响。然而，最近的证据对这一理论提出了质疑，多项研究表明，不对称FGR婴儿的神经发育结果比对称FGR新生儿更差。虽然FGR新生儿的脑损伤严重程度各不相同，显然这些婴儿仍然迫切需要神经保护。

传统疗法干预目前受到限制

随着FGR胎儿相关妊娠临床管理的改善，整体医疗护理提高了FGR新生儿的存活率。然而，伴随着生存率提高的是更大的残疾负担、长期医疗护理以及与FGR相关的必要支持的普遍增加。这些神经系统疾病的治疗范围在很大程度上受到限制，但在过去十年中，干细胞疗法因其在治疗和逆转神经系统疾病方面的潜力而引起了人们的兴趣。干细胞/祖细胞表现出独特的功能特征，使其对未来的临床治疗具有吸引力，例如通过增强受损组织周围的分化和增殖能力从而驱动修复，以及通过发挥有效的旁分泌免疫调节作用，潜在地扩散慢性炎症。

最近的研究表明，移植的干细胞具有迁移到受损区域的先天能力，并在帕金森病、阿尔茨海默病 (AD)、脊髓损伤、脑瘫和缺血性中风模型中承担神经元的功能。

截至今日，已有超过230项使用干细胞方法治疗神经系统疾病的临床研究已注册 (Clinicaltrials.gov)。虽然迄今为止尚未开展干细胞应用的FGR新生儿临床试验，但临床前试验正在不断涌现。在这篇综述中，我们将讨论目前针对FGR新生儿的可用临床疗法，并报告用于治疗FGR的临床前组织再生干细胞疗法的进展。

如何保护FGR大脑？

针对炎症和神经血管单元来保护FGR大脑

为了实现这些未来的研究，确定FGR新生儿脑损伤的治疗目标机制非常重要。最近的动物研究揭示了介导FGR新生儿大脑细胞损伤的多种机制（图1）。这些包括兴奋毒性、氧化应激、坏死和凋亡变性、神经炎症和血脑屏障（BBB）破坏。神经炎症正在成为介导FGR中大脑异常发育的关键机制之一，涵盖许多过程，包括小胶质细胞数量增加、星形胶质细胞增生、促炎细胞因子产生增加、抗炎细胞因子产生减少、趋化因子释放和白细胞浸润。最近的一项人体研究表明，有证据表明炎症事件与FGR婴儿异常神经系统结果相关。FGR新生儿在2周龄时血液中促炎细胞因子升高，这一发现与2岁时的不良神经发育结果相关。

最近的研究还使用实验模型（包括啮齿动物、绵羊和猪）证明了炎症在FGR中的作用。FGR新生儿的大脑在出生后第1天就出现明显的促炎症状态，在自发性FGR的临床前猪模型中，这种状态至少持续到第4天。这种促炎症状态不利于FGR大脑中神经元和白质的发育。动物研究表明，在某些大脑区域（例如顶叶皮层）普遍存在炎症的地方，FGR新生儿大脑中成熟和未成熟的神经元和少突胶质细胞群都会受到负面影响，导致细胞破坏和损失，以及神经元上促炎细胞因子表达的增加。进一步的研究表明，针对炎症通路的治疗（如布洛芬和褪黑素）可减轻大型动物模型中与FGR相关的神经病理学，但还需要进行长期的安全性和有效性研究。这些研究强调了针对出生后炎症的潜力，从而减少或消除FGR新生儿持续的神经发育问题。

炎症可能是导致神经病理情况下神经血管单元（NVU）功能障碍的关键介质。NVU是中枢神经系统的一个多细胞区，是大脑与血液（BBB）之间的屏障。组成NVU的细胞包括血管内皮细胞、神经胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）、神经元、周细胞和基底膜。NVU在保护大脑免受有毒物质进入方面起着至关重要的作用，而有毒物质会对大脑产生长期的病理影响。在FGR新生儿的大脑中，内皮细胞数量明显减少，星形胶质细胞末梢与血管之间的相互作用消失。使用抗炎药物（布洛芬、褪黑素）治疗不仅可减轻炎症反应，还可减少NVU破坏，使神经胶质血管相互作用正常化，这表明大脑微环境是健康的。这些研究表明，FGR中NVU的破坏可能会加剧早期神经炎症反应，因此早期针对炎症通路和NVU的治疗方法可能会保护FGR新生儿。

干细胞治疗神经系统疾病

在过去的二十年中，对体内存在的干细胞群的生物学认识显着增加。在此期间，已在治疗神经系统疾病的背景下鉴定了几种干细胞群，例如源自胚胎干细胞 (ESC) 和诱导多能干细胞 (iPSC) 编程的干细胞群。这包括神经干细胞（NSC）。间充质干细胞（MSC）、羊膜上皮细胞（AEC）和内皮祖细胞（EPC）也在神经系统疾病治疗中进行了研究。这些群体已成功从胎儿（胎盘、脐带血[UCB]）和成人（脂肪、牙髓、骨髓、脑）组织中分离出来。此外，Yamanaka等人的iPSC的出现和开发为干细胞作为研究神经元稳态和神经疾病发展的遗传基础的代理奠定了基础，同时也引起了人们对干细胞在临床组织修复和再生治疗中潜在大规模应用的兴趣。

迄今为止，这些干细胞治疗的临床前和临床应用旨在通过使用神经干细胞重新增殖星形胶质细胞和少突胶质细胞来修复神经损伤，通过驱动血管生成/血管生成来恢复EPC的血流，并通过MSC和AEC的有效免疫调节和旁分泌作用消除慢性炎症。

干细胞技术与FGR的临床试验

目前还没有临床试验研究干细胞治疗对FGR新生儿神经保护的潜力。不过，目前有几项注册的试验与邻近的新生儿神经发育和心血管疾病有关，如HIE和早产新生儿。此外，对23名HIE新生儿进行的自体UCB细胞I期临床试验（NCT00593242）结果显示，婴儿存活率提高，神经发育结果改善，存活期长达1岁。此外，HIE通常在出生时急性发作，与FGR婴儿出生前后的慢性脑重塑形成鲜明对比。

FGR临床前试验中的干细胞递送

除了缺乏FGR婴儿的临床试验外，临床前动物模型研究也有限，迄今为止发表的研究仅有3篇（表1）。这些研究，包括FGR大鼠模型和2项大型动物研究，显示出有希望的神经保护结果，报告了大脑干细胞治疗后的多区室益处。

干细胞移植治疗FGR的时机和方法

虽然FGR是一种慢性疾病，但它并不是全面缺血，随着时间的推移，区域脑血流的 分布会出现差异，导致从妊娠27周开始的不良脑事件，并在产后持续存在。这一时期由于脑血管脆弱，NVU极易受损，但神经系统可塑性强，胶质细胞和NSC细胞增殖 ，突触生成旺盛，髓鞘化加速。

例如，目前正在研究宫内脐静脉输送间充质干细胞，以治疗先天性疾病。然而，如上所述，FGR早产儿检测能力有限，这表明要满足目前的临床能力，产后干细胞疗法仍是最容易获得的方法。但这并非没有益处，因为研究表明，子宫内生长过程的改变可在产后进行修正，改善FGR的结果，许多神经可塑性可维持至出生后2年，包括NVU的早产。无论如何，对FGR胎儿、新生儿和婴儿的炎症事件和NVU破坏的时空剖析将为最佳治疗时机提供明确信息。

临床FGR治疗开发中的另一个考虑因素是干细胞输送方法。目前还没有研究直接比较临床前FGR或婴儿神经系统疾病的分娩方法，静脉 (IV) 分娩目前被认为是最有利的，因为其侵入性低且治疗新生儿FGR结果显示有效。然而，对于新生儿模型中系统干细胞递送的脱靶归巢和隔离的研究很少。这是值得关注的，因为静脉注射与周围器官汇集相关，例如在肺部，导致神经功效降低，并可能与肺部并发症相关。干细胞递送的其他方法包括高度靶向的脑实质内递送，该方法已使用MSC成功治疗了小鼠新生儿缺氧缺血性脑损伤，以及鼻内递送，该方法是微创的，并且由于良好的新生大鼠HIE和中风结局而近年来受到欢迎。

结论

总之，FGR引起的神经功能损伤是一种慢性疾病，会导致严重的长期损伤，目前几乎没有治疗方法。随着我们对干细胞群生物学的了解不断加深，再加上在神经元和血管结构再生以及减少炎症方面令人鼓舞且成功的临床前研究的进展，用于出生后不久的FGR新生儿的细胞疗法的进展无疑值得进一步研究。

从现有证据来看，神经干细胞作为FGR的神经保护剂提供了最大的潜力，甚至可能刺激对其他炎症和NVU神经系统疾病的多细胞方法的进一步研究。

参考资料：Kirat Chand and others, Stem Cell Therapy for Neuroprotection in the Growth-Restricted Newborn, Stem Cells Translational Medicine, Volume 11, Issue 4, April 2022, Pages 372–382, https://doi.org/10.1093/stcltm/szac005

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