干细胞疗法治疗帕金森病：系统评价和荟萃分析

近日，中国大连大连理工大学中心神经内科医院在《转换医学杂志》发表了一篇干细胞疗法治疗帕金森病：系统回顾与荟萃分析的综述，荟萃分析证明了干细胞移植疗法对帕金森病（可能对左旋多巴反应者）的有益作用提供了初步证据。同时表明同种异体干细胞治疗帕金森病的效果优于自体干细胞。

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帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。因此，迫切需要替代解决方案。由于黑质中多巴胺能神经元的特异性缺失，帕金森病长期以来被认为是细胞替代疗法最有希望的靶标疾病之一，并且在过去的几十年中临床上一直在探索干细胞治疗帕金森病的疗法。

最初的研究主要集中在胚胎中脑组织、肾上腺髓质组织、颈动脉体组织、交感神经节组织等组织移植上。组织移植的荟萃分析表明功能结果得到改善。然而，组织移植存在一些缺点，包括严重的移植物诱发的运动障碍（GID）、显着的结果异质性、难以克服的质量控制困难、免疫原性和伦理限制。

因此，研究人员逐渐转向干细胞移植（定义为仅包含一种细胞类型的细胞群，经过提取、分离、扩增和表征）。这些细胞包括神经祖细胞、胎儿干细胞、骨髓间充质干细胞、视网膜色素上皮细胞或诱导多能干细胞。随着再生医学的进步，工程细胞也正在接受测试。

最近，有报道称植入自体诱导多能干细胞衍生的中脑多巴胺能祖细胞，如果使用得当，这可能有助于克服伦理问题。尽管同质细胞移植在转化方面很有希望，但个别试验报告的结果好坏参半，并且迄今为止尚未对这些结果进行荟萃分析。因此，有必要进行荟萃分析，以对干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性进行全面评估。

在这项研究中，我们系统地回顾了所有干细胞移植治疗帕金森病的临床试验，并对同质细胞治疗帕金森病进行了荟萃分析。

方法

我们系统地识别了2023年7月之前发表的所有研究干细胞移植治疗帕金森病的临床试验。其中，报告同质细胞（包含一种细胞类型）移植的研究被纳入荟萃分析。分析细胞治疗前后定量神经系统评分的平均差或标准化平均差，以评估治疗效果。

结果

系统文献检索发现文献106篇。报告来自11项独立试验（210名患者）数据的11项研究符合荟萃分析条件。疾病严重程度和运动功能评估表明，“关闭”状态下的同质细胞疗法在3、6、12或24个月的随访中具有有益效果，甚至在36个月后也对运动功能产生有益效果。大多数患者对左旋多巴有反应（在不同的随访中为 61.6-100%）。干细胞疗法还可以有效改善帕金森病患者“关闭”状态下的日常生活活动。使用不同来源的细胞并应用多种移植模式。

自体干细胞移植并不能改善功能结果，而同种干细胞移植则表现出有益的效果。令人鼓舞的是，移植到基底神经节和基底神经节以外的区域都可以有效降低疾病的严重程度。一些试验报告了可能与外科手术相关的不良事件。本荟萃分析中包含的两项试验报告了1例确诊病例和4例可能的移植物引起的运动障碍病例。

详细结果

异基因组织移植

本综述共纳入了297例接受胚胎间脑组织移植的患者。这些研究采用了广泛的方法，包括结构成像、功能成像、电生理学、生化指标、各种量表的功能结果测量以及尸检病理研究，对不同的结果进行了调查。一些研究表明，纹状体内移植后，移植体部分替代了多巴胺能神经元，并改善了症状。双盲、假对照临床试验并未证实胎儿间脑组织移植有统计学意义上的显著疗效，但发现了GID等不良反应。

自体干细胞移植治疗帕金森病

使用自体细胞不受伦理因素的限制，并可避免严重的免疫反应。因此，研究人员将自体细胞或组织移植作为一种潜在的治疗方法，为帕金森病患者提供DA。这些分泌DA的自体细胞或组织包括肾上腺髓质和颈动脉体组织以及交感神经元。在Backlund及其合作者的开创性工作中，他们将自体肾上腺髓质细胞植入四名患者的纹状体，以提供局部儿茶酚胺来源，但获益效果甚微。

在随后的10年中，对148名帕金森病患者进行的肾上腺髓质移植临床研究也得出了类似的结果。

一项研究调查了两名患者鼻内施用自体脂肪来源的基质血管成分细胞的情况。移植后一年和五年，两名患者的运动和非运动功能均表现出改善。然而，对其潜在机制尚无明确了解，任何报告的结果都应在未来的研究中得到证实。

关于同种干细胞移植治疗帕金森病的研究分析

17篇文献报道了同种细胞群的移植，其中11篇符合荟萃分析的条件。两篇文献报告了一项研究的结果。两篇文献为病例报告。三篇文献未报告本分析所需的定量数据。由于试图联系相应作者未果，因此这些研究被排除在外。研究方案和受试者特征概览见表1。

同种干细胞移植对帕金森病的影响

病程和残疾程度

UPDRS（监测病程和残疾程度）或UPDRSIII（评估运动功能）评分在干预后不同时间点的 “开启 “或 “关闭 “状态下进行检查。九项研究报告的随访时间各不相同，从1个月到57个月（最后一次随访，表1）不等。纳入的试验共调查了210名患者。在各研究报告的最后一次随访和中间随访时间点（3个月、6个月、12个月、24个月和≥36个月的随访）进行了Meta分析。

荟萃分析显示，治疗后与治疗前相比，总体功能更好，但异质性也很明显。在最后一次随访以及3、6、12和24个月的随访中，同种细胞疗法对 “关闭 “状态下的UPDRS评分产生了有益的影响，但在≥36个月的随访中没有这种影响（图2）。然而，只有两项研究报告了后者（图2）。在3个月、6个月和≥36个月的随访分析中，”关闭 “状态下的UPDRS评分显示出相对的同质性（图2）。此外，细胞治疗改善了12个月随访时 “开启 “状态下的UPDRS评分，但没有改善最后一次随访或24个月、≥36个月随访时的评分（附加文件2：图S2）。在12个月、24个月、≥36个月的随访中没有明显的异质性，但在最后一次随访中却有明显的异质性。这可能是由于不同的移植范例造成的。

在分析H&Y量表时，我们发现细胞疗法在 “开启 “或 “关闭 “状态下的最后评估时间点总体上具有积极作用。然而，12个月后，抗帕金森病药物的左旋多巴当量剂量没有变化。

运动症状

七项研究测量了干细胞疗法对运动症状的影响。使用随机效应模型来比较研究最后一次随访时“关闭”状态下治疗前与治疗后的UPDRSIII评分。细胞处理后荟萃分析得到了更好的结果，但异质性很高（图3）。

在3、6、12、24和≥36个月的随访中，对处于“关闭”状态的细胞处理后的UPDRSIII评分进行分析，结果显示出积极的效果。分析“开启”状态下的UPDRSIII评分显示，与基线状态相比，干细胞治疗在6个月和24个月的随访中具有有益效果，但在最后一次随访以及3个月或12个月的随访中都没有效果（图4）。最后一次随访以及3、6和24个月随访时研究间异质性较低（图4）。12个月的随访显示出高度异质性。

非运动症状-抑郁

三项研究探讨了同质细胞疗法对非运动症状的影响。贝克抑郁量表（BDI）用于评估患者的抑郁程度，但在细胞治疗后并未显示出显着差异。研究之间存在相当大的异质性，可能是由于不同的移植模式（分别使用双侧基底神经节移植、静脉和皮下联合途径以及动脉内移植）。

日常生活活动（ADL）

使用UPDRSII或Schwab和England评分评估ADL。四项研究检查了最后一次随访时处于“关闭”状态的UPDRSII评分。固定效应模型显示同质细胞治疗后有更好的结果。三项研究评估了“开启”状态下的 UPDRSII 评分（全部使用同种异体细胞），但没有报告治疗效果。没有明显的异质性（图5）。

患者可能受益于细胞疗法

没有研究调查细胞疗法的效果是否受到患者性别的影响。所有纳入的研究均具有同等的男女比例，平均病程超过5年。平均年龄在47.2岁至66.4岁之间。荟萃分析中包含的六项研究明确表明，入组患者对多巴胺能治疗有积极反应。五项研究没有具体说明左旋多巴反应性。在“关闭”状态下的UPDRS评分分析中，左旋多巴反应患者的比例在3-、6-、12-、24-和≥时分别为100%、100%、86.5%、100%和100%36个月随访率和末次随访率分别为61.6%（图2）。

3、6、12、24和≥36个月随访时左旋多巴有效患者比例分别为76%、100%、100%、100%、100%，最后一次随访时为81.4%-up，分别在“关闭”状态下的UPDRSIII分数分析中（图3）。对多巴胺能治疗有反应的患者在最后一次随访时在“关闭”状态下显示出UPDRS、UPDRSIII和 UPDRSII评分的功能改善，但在“开启”状态下则没有（图6）。

细胞免疫原性和细胞类型对结果的影响

八项研究使用同种异体，三项研究使用自体细胞进行移植。同种异体细胞（神经祖细胞、胎儿干细胞、视网膜色素上皮细胞和骨髓间充质干细胞）在最后一次随访时显示出对处于“关闭”状态的 UPDRS、UPDRSIII 和UPDRSII评分的有益影响。

尽管同质细胞疗法，尤其是同种异体细胞疗法，在“关闭”状态下对运动功能显示出积极的作用，但自体细胞移植却没有显示出这样的效果。

移植了多种类型的细胞，包括神经祖细胞（n=2）、胎儿干细胞（n=1）、骨髓间充质干细胞（n=4）、其他骨髓干细胞（包括未指定的确切细胞类型、n=1) 和视网膜色素上皮细胞 (n=3)。最后一次随访时“关闭”状态下的UPDRS或UPDRSIII评估显示，视网膜色素上皮细胞和干/祖细胞治疗后有更好的结果（图7）。

移植途径

在本荟萃分析中纳入的11项研究中，有6项研究进行了基底神经节实质内移植（表1）。单侧和双侧实质内移植各在三项研究中进行。

一项研究调查了同种异体骨髓间充质干细胞的静脉输注。一项研究通过静脉或串联（鼻内+静脉）注射移植自体间充质干细胞。一项研究结合静脉内和皮下移植胎儿干细胞。一项研究通过鞘内和静脉注射注射自体骨髓间充质干细胞。一项研究使用超选择性动脉内方法将骨髓干细胞注入Willis环的后部区域。基底神经节移植对最后一次随访时处于“关闭”状态的UPDRS和UPDRSIII评分产生了有益的影响。非基底神经节移植改善了UPDRSIII评分。然而，对于移植到基底神经节的UPDRSIII评分的I ²值较高，这可能再次由Lige等人的研究来解释。（图8）。

细胞剂量

在所调查的10项研究中，用于移植的细胞剂量在1至10×10⁶/kg之间。在一项研究中，静脉注射四剂（1、3、6或10×10⁶/kg）同种异体骨髓间充质干细胞，以研究潜在的剂量依赖性疗效。结果表明，所有剂量都对“关闭”状态下的运动症状产生影响。然而，最高剂量在52周随访中实现了最大绝对改善，并降低了“关闭”状态下的UPDRS运动和总分。因此，纳入的研究表明，1至1000万个细胞剂量都是有效的。

结论

根据这项荟萃分析，干细胞疗法可有效改善疾病严重程度和运动症状，同时还能改善PD患者“关闭”状态下的ADL，尤其是左旋多巴反应者。同种异体细胞对这些参数产生有益影响，但自体移植物却没有。将细胞移植到基底神经节以外的区域，包括细胞的系统移植，能够产生治疗效果。

一些试验报告了可能与外科手术相关的不良事件。荟萃分析中包含的两项试验报告了1例确诊的GID病例和4例可能的GID病例。

因此，我们的结果表明干细胞治疗帕金森病患者具有适度但具有临床意义的效果，尽管未来的双盲大规模随机对照试验必须提供明确的证据。这些还应该监测基于细胞的帕金森病干预措施的长期安全性，同时需要确定最佳的细胞群和移植途径。帕金森病的细胞疗法不是一种独立的治疗方法，而是必须始终与现有疗法结合使用。

参考资料：Wang, F., Sun, Z., Peng, D. et al. Cell-therapy for Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Transl Med 21, 601 (2023). https://doi.org/10.1186/s12967-023-04484-x

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