干细胞疗法多管齐下治疗癫痫的神经和神经精神症状

癫痫是一种神经系统疾病，其特征是异常大脑活动导致多次无端癫痫发作。全世界有6000万人患有癫痫症，其中美国约有230万人患有癫痫。颞叶癫痫 (TLE) 发生在30%的癫痫患者中，表现为复杂的部分性癫痫发作、海马边缘退化以及伴随的神经精神疾病。

国际抗癫痫联盟将癫痫发作分为两类：全身性癫痫发作和局灶性癫痫发作。全身性癫痫发作是双侧的，发作迅速，从一个部位发出，分为以下亚类：强直-阵挛、失神、阵挛、强直、肌阵挛和失张力。局灶性癫痫发作源自一个半球，可以保留在最初的癫痫区域或转移到其他位置。

癫痫的分类

癫痫的诊断分为三大类：结构性或代谢性、遗传性和未知来源。遗传性癫痫是由诱发癫痫发作的基因突变直接产生的。结构性/代谢性癫痫最终是由结构性病变或代谢性疾病引起的。中风或感染等损伤引起的癫痫发作是结构性/代谢性癫痫的例子。

不明原因癫痫可能是由于遗传变量或单独的疾病引起的，但这些癫痫发作背后的根本原因尚不清楚。癫痫还表现出认知和行为障碍，类似于神经精神疾病的症状。这些症状包括幻觉、妄想、冷漠、认知改变、谵妄等。癫痫常见的其他精神疾病包括焦虑、抑郁症和强迫症。

目前治疗癫痫的方法有哪些？

目前，癫痫的主要治疗方法包括药物治疗和手术治疗。抗癫痫药物AED是癫痫患者的主要治疗来源。AED 旨在阻断钠离子和其他阳离子蛋白通道，从而减弱大脑的放电。AED还通过刺激γ-氨基丁酸 (GABA) 通道发挥作用。当AED药物无效时，颞叶手术切除是另一种潜在的治疗方法。手术涉及切除引起癫痫发作的部分脑组织。有趣的是，AED通过抑制增强的神经元放电和阻断现有通路来间接解决神经精神症状。利用深部脑刺激进行癫痫治疗会改变边缘区域的神经元放电，因此也间接改善神经精神症状。尽管如此，还需要进行进一步的研究，以阐明针对癫痫的神经病学和神经精神方面的治疗方法。

干细胞疗法多管齐下治疗癫痫的神经和神经精神症状

最近，自体干细胞移植已成为癫痫的潜在治疗方法，可解决神经系统和神经精神方面的影响。干细胞疗法已被探索用于治疗多种神经系统疾病，包括多发性硬化症、中风和帕金森病。干细胞疗法已广泛用于治疗多种神经系统和神经精神疾病。

在癫痫方面具有显着的治疗潜力，旨在促进干细胞分化为GABA能神经元并扩增GABA能谱系，从而有助于改善GABA缺陷的神经元在癫痫中观察到的放电通路。如表1所示，临床前和临床研究已经探索了用于治疗癫痫的各种细胞类型，例如海马前体细胞、NSC、GABA能前体细胞以及骨髓来源的单核细胞和间充质细胞的系统递送。癫痫中的神经干细胞、间充质干细胞和中间神经元前体可改善神经元回路并恢复GABA能神经元。

研究类型（临床前/临床）	标题、作者、年份	干细胞品种	重大发现
临床前	间充质干细胞保护神经元免受谷氨酸兴奋性毒性涉及减少NMDA触发的钙反应和表面 GluR1,并且部分由TNF介导,	间充质干细胞	在体外和体内，MSC给药与NMDAR表达和谷氨酸诱导的钙离子活性的下调相关，表明MSC可以保护神经元免受癫痫引起的谷氨酸兴奋性毒性
临床前	Fukumura等人在癫痫持续状态大鼠模型中静脉输注间充质干细胞可减少癫痫发生。	间充质干细胞	系统输注的MSC迁移至锂毛果芸香碱大鼠的海马，保护表达 GAD67和NeuN的神经元，从而减少癫痫发生并减轻神经损伤。齿状回中异常苔藓纤维的萌芽也大幅减少
临床前	Poppe 等人对神经上皮干细胞进行基因组编辑以生成具有高腺苷释放能力的人类神经元。	源自人类胚胎干细胞的 NES	设计缺乏ADK基因的NES在体外显示腺苷产量显着升高，表明这些基因工程NES可以作为有用的腺苷载体，减轻癫痫中的腺苷稳态异常
临床前	实验诱发癫痫发作中神经球输注的神经化学特性。	神经干细胞	在毛果芸香碱、戊四唑和印防己毒素大鼠中，NSC静脉注射产生抗氧化作用，降低谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的水平
临床前	癫痫持续状态后人类诱导多能干细胞衍生的MGE细胞移植可通过突触整合减轻慢性癫痫和合并症。	hiPSC 衍生的 MEG 样前体细胞	在 SE 模型中，移植的细胞迅速迁移到海马体并分化为完全发育的抑制性中间神经元，并分泌多种治疗性神经肽。前体移植可抑制 SRS 并改善认知、情绪和记忆缺陷。此外，中间神经元退化、齿状回异常苔藓纤维发芽以及异常神经发生也得缓解。
临床前	人类多能干细胞衍生的纹状体中间神经元：体外和大鼠大脑中的分化和成熟。	hPSC 衍生的 MGE/CGE 样祖细胞	hPSC衍生的MGE/CGE样祖细胞在体外分化为完全发育的纹状体中间神经元，移植到新生大鼠后，祖细胞进化为纹状体中间神经元的亚类并迁移到海马
临床前	将神经干细胞分化的GABA能神经元移植到海马可抑制毛果芸香碱诱导的颞叶癫痫模型中的癫痫发作和癫痫样放电。	NSC 和 NSC 衍生的 GABA 能神经元	耐药性癫痫大鼠在海马接受NSC和NSC衍生的GABA能神经元移植，最终导致脑电图GABA能神经元的频率受到抑制，GABA能神经元表现出强大的归巢能力，比NSC更快地移动到受伤的海马。
临床前	间充质干细胞衍生的外泌体作为纳米治疗剂，用于改善小鼠炎症诱导的星形胶质细胞改变。	间充质干细胞	将MSC-Exo给予LPS条件下的海马星形胶质细胞可减轻癫痫诱导的星形胶质细胞的改变，因为外泌体治疗后SE小鼠的星形胶质细胞增生和神经炎症减少。SE小鼠的认知障碍得到改善，学习和记忆能力得到改善。
临床前	鼻内施用的人MSC衍生的细胞外囊泡普遍融入完整和癫痫持续状态损伤前脑的神经元和小胶质细胞，	人间充质干细胞	将从hMSC收集的EV鼻内注射到SE大鼠中，导致海马神经元掺入EV，主要发生在CA1区和内嗅皮层，这些区域是癫痫后发生显着神经退行性变的区域。此外，hMSCs显示出通过对抗神经退行性变和提供神经保护来改善癫痫慢性症状的潜力。
临床前	人类前脑内皮细胞治疗精神疾病，	中间神经元移植物和心室周围内皮细胞	在精神疾病的实验模型中，人脑室周围内皮细胞通过增强中间神经元的迁移能力来增强中间神经元移植物的效力。结果，动物模型表现出行为障碍减轻。
临床前	成纤维细胞生长因子21 (FGF-21) 的过度表达可保护间充质干细胞免受氧化应激和炎症诱导的 caspase依赖性细胞凋亡，	骨髓间充质干细胞	BM-MSC中的FGF-21过度表达可保护这些细胞免受谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激和神经炎症的影响，而这些通常是由癫痫发作引起的。转基因BM-MSC表现出细胞凋亡受到抑制，因为过氧化氢和TNF-α诱导的caspase通路受到抑制
临床	用自体间充质干细胞治疗难治性癫痫患者可降低癫痫发作频率：一项开放标签研究，	间充质干细胞	耐药性癫痫患者可以单独使用AED进行治疗，也可以将AED与一剂静脉注射的自体MSC联合治疗，然后再鞘内注射已分化为神经细胞的自体MSC。在一年的时间里，MSC组中10名患者中有3名患者不再癫痫发作，5名接受MSC治疗的患者对AED产生反应，而AED组12名患者中只有2名患者出现癫痫发作
临床	多自体骨髓来源的CD271+间充质干细胞移植克服了儿童耐药性癫痫，	BMNC 和 BM-MSC	耐药性癫痫患者接受鞘内/静脉注射剂量的BMNC和鞘内剂量的 BMMSC。在两年的随访中，受试者表现出神经和认知功能的改善以及癫痫发作频率的减轻。干细胞治疗是安全的，不会产生任何不良事件。
临床	局部超选择性动脉内注射自体骨髓单核细胞治疗内侧颞叶癫痫患者的安全性和癫痫发作控制，	骨髓基质细胞	将自体BMMC通过动脉内递送至MTLE患者。在六个月的过程中，40%的患者表现出癫痫发作缓解，认知能力显着改善，记忆力评分也有所提高。移植是安全的，没有产生任何副作用
临床	自体脂肪来源的再生细胞鞘内输注治疗自身免疫难治性癫痫：安全性和有效性评估，	ADRC	自体ADRC每三个月鞘内注射3次给自身免疫难治性癫痫患者。在随访中，患者的认知、社交和运动障碍均得到了康复。虽然一名患者的癫痫发作得到缓解，但其他受试者的癫痫发作改善程度较低或没有明显恢复。

此外，癫痫的神经学和神经精神学方面也适用于干细胞的治疗机制，如图1所示。

干细胞疗法通过诱导多种治疗机制来解决这两类症状，主要是通过恢复受损部位的 GABA 能消耗和健康星形胶质细胞的产生。干细胞还促进正常的海马神经发生并减弱氧化/炎症活性以及谷氨酸兴奋性。

这些干细胞疗法已经通过临床和临床前试验进行了探索；然而，需要进行进一步的研究来调查这些干细胞移植的功效。本综述探讨了干细胞疗法作为癫痫新疗法的安全性和有效性，并研究了干细胞对癫痫神经和神经精神成分的治疗效力的潜在机制。

干细胞治疗癫痫的潜力

干细胞疗法已成为治疗癫痫的一种令人着迷的潜在疗法，与目前的疗法有很大不同。虽然抗惊厥药物和电刺激可以解决癫痫的症状，但它们并不能针对最终的根源。

通过干细胞治疗，可以增加神经营养因子，促进神经发生。需要进一步研究来评估NS移植物的完整性及其减弱SRS和产生GABA能中间神经元的能力。目前，代表癫痫持续状态（SE）的动物模型已经证明了干细胞疗法对癫痫患者的治疗潜力。干细胞已被证明有助于缓解癫痫病理、提供神经保护、减少癫痫发作的频率和持续时间以及改善记忆和学习缺陷。

此外，它们还具有多种治疗作用，包括减少神经元死亡、促进神经发生、抑制小胶质细胞和星形胶质细胞反应性以及减轻神经炎症。然而，癫痫的神经精神成分尚未在动物模型中得到检验。神经精神疾病通常随着癫痫的发展而出现。影响情绪的大脑区域的神经发生可能会改善抑郁症和其他神经精神疾病。虽然干细胞移植可能是治疗癫痫的可行选择，但使用细胞疗法治疗癫痫的神经病学和神经精神特征还需要进一步评估。

最近的临床前和临床证据支持干细胞治疗癫痫神经系统疾病的安全性和有效性

临床前研究调查了干细胞替代受损星形胶质细胞的能力，从而恢复癫痫神经元的正常兴奋水平。值得注意的是，间充质干细胞表现出显着的减轻癫痫引起的星形胶质细胞变化的能力。与癫痫相关的炎症刺激的星形胶质细胞的变化可能适合间充质干细胞源性外泌体（MSC-Exo）治疗。

在癫痫症中，干细胞已证明能够替代因癫痫而耗尽的GABA能神经元，因为它们可以分化为这些神经元。癫痫会刺激GABA能神经元的消耗，导致受影响大脑区域的抑制控制减弱。因此，GABA能细胞疗法旨在恢复GABA能神经元的缺乏，从而增强癫痫大脑区域的抑制性突触调节。尽管工程化GABA生成细胞的移植物表现出抗癫痫特性，但由于移植物活力较低，这些治疗效果是短暂的。

有趣的是，干细胞移植引起的抑制作用可能是由于锥体神经元和最近发育的中间神经元之间的串扰所致。为了进一步阐明GABA能细胞疗法在癫痫临床背景下的安全性和有效性，细胞移植的慢性影响、该疗法对抗耐药性癫痫的有效性以及该疗法在改善癫痫神经精神方面的效用应该进行调查。

神经干细胞显示出显着的分化、迁移和生存能力，使其成为基于干细胞的癫痫疗法的有力竞争者。临床前，神经干细胞移植已被证明可以维持GABA能抑制性神经元的正常水平并减弱异常的苔藓纤维生长，这两者都有助于与癫痫相关的海马兴奋性。神经干细胞移植在对抗癫痫发作方面表现出显着的神经保护潜力，因为神经干细胞移植抑制了异常神经元放电，上调神经营养因子的释放，并减少了非典型苔藓纤维的生长。神经干细胞的移植最终产生新的GABA能中间神经元和额外的星形胶质细胞。重要的是，胶质源性神经营养因子（GDNF）的表达随着新星形胶质细胞的产生而上调，并且GDNF已被证明具有抗惊厥能。神经干细胞移植有助于降低癫痫发作次数并缩短癫痫发作持续时间。

星形胶质细胞分化

除了GABA能神经元分化外，干细胞还能进化成星形胶质细胞，这对癫痫具有治疗效力，因为星形胶质细胞增多是癫痫病理的一个重要特征。

最近的证据表明星形胶质细胞功能受损是癫痫发生的关键组成部分。星形胶质细胞通过在突触中产生谷氨酸、ATP和d-丝氨酸的分泌，在维持神经元能量稳态方面发挥着至关重要的作用。

临床前研究调查了干细胞替代受损星形胶质细胞的能力，从而恢复癫痫神经元的正常兴奋水平。值得注意的是，间充质干细胞表现出显着的减轻癫痫引起的星形胶质细胞变化的能力。与癫痫相关的炎症刺激的星形胶质细胞的变化可能适合间充质干细胞源性外泌体（MSC-Exo）治疗。

神经保护

值得注意的是，干细胞由于能够抑制氧化损伤和谷氨酸兴奋毒性而在癫痫中表现出神经保护能力。谷氨酸受体的过度表达会导致阳离子快速进入、线粒体受损以及活性氧 (ROS) 积累，所有这些都会导致神经毒性和最终细胞死亡。最近的大量证据表明间充质干细胞在抑制癫痫发生方面具有治疗意义。

此外，神经干细胞显示出治疗前景，因为它们具有抗氧化能力，可以减轻癫痫引起的氧化损伤。NSCs可以有效对抗与癫痫相关的氧化应激和谷氨酸兴奋性毒性。将NSC静脉注射给用毛果芸香碱、戊四唑和印防己毒素治疗的癫痫大鼠。与对照组相比，具有NSC的大鼠表现出谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶水平降低。

神经发生异常

干细胞移植可以改善癫痫慢性阶段出现的神经变性。事实上，癫痫发作可能会产生异常的神经发生，从而进一步加速癫痫发生并加剧认知功能。当齿状回中NSC大量增殖时，海马神经发生就会发生。由于适当的海马神经发生对于记忆、学习和压力反应至关重要，因此海马中扭曲的神经发生可以作为基于干细胞治疗癫痫神经和神经精神成分的治疗靶标。癫痫患者的海马神经发生发生了显着的有害变化。

干细胞治疗癫痫的临床试验

临床上，干细胞治疗癫痫患者的安全性和有效性已得到研究。患有MTLE的成年人接受动脉内自体骨髓单核细胞 (BMMC) 注射，并在6个月内进行评估。观察期结束时，40%的受试者不再出现癫痫发作。此外，记忆力得分也大幅提升。重要的是，干细胞移植是安全的，没有出现任何不良事件。

在另一项临床试验中，通过吸脂术对自身免疫性难治性癫痫患者进行鞘内注射自体脂肪源性再生细胞（ADRC）。他们每三个月接受三次治疗。患者表现出认知恢复，如学业、社交和运动表现改善。一名受试者的癫痫发作完全消失，但其他患者的癫痫发作减轻程度较低或根本没有改善。尽管 ADRC 具有明显的安全性，但其功效必须在癫痫的背景下进一步探讨。

此外，一项针对儿科患者的临床试验研究了自体骨髓干细胞移植在改善耐药性癫痫 (DRE) 方面的有效性。每三个月，受试者接受鞘内或静脉注射剂量的骨髓有核细胞 (BMNC) 以及鞘内骨髓间充质干细胞 (BMMSC) 。两年后，该治疗被证明是安全的，没有发生任何不良事件，并显示出积极的结果，改善了神经功能并降低了癫痫发作的频率。事实上，最近的临床试验显示出令人鼓舞的结果；然而，有必要对干细胞疗法在改善癫痫的神经学和神经精神方面的安全性和有效性进行进一步的临床前研究，以确定最佳剂量、时机和给药方法。

干细胞在减轻癫痫神经精神合并症方面的功效

调节腺苷稳态

除了解决癫痫引起的神经缺陷外，干细胞还显示出改善癫痫神经精神方面的潜力。癫痫以及抑郁症和精神分裂症都表现出突变的腺苷稳态，这可能作为细胞疗法的治疗靶点。癫痫事件中能量代谢的增强表现为腺苷水平的显着升高。事实上，星形胶质细胞和腺苷激酶（ADK）在调节大脑腺苷稳态方面发挥着重要作用。

杏仁核在癫痫中的作用及对神经精神并发症的影响

有趣的是，针对杏仁核的靶向干细胞治疗可能是癫痫的有效治疗策略。事实上，耐药性病变和非病变TLE患者经常表现出杏仁核增大 (AE)。42名患者中，33名出现AE，其中11名患者还出现海马增大 (HE)。在一项针对患有神经精神并发症（例如精神病、抑郁、易怒）的TLE患者的案例研究中，前颞叶切除术和杏仁核海马切除术导致癫痫发作频率降低和神经精神表现改善。

由于干细胞具有分化为GABA能神经元的能力，杏仁核的靶向细胞治疗可能成为治疗癫痫及其神经精神合并症的有效治疗策略。

神经营养因子

显然，在癫痫和神经精神疾病中观察到神经营养因子（例如 BDNF 和 GDNF）表达的改变，并且这些因子的异常表达可能适合干细胞治疗。

谷氨酸兴奋毒性

谷氨酸兴奋毒性与癫痫以及精神分裂症和强迫症 (OCD) 等神经精神疾病有关。谷氨酸在调节纹状体细胞迁移中发挥着关键作用。

因此，探索有效减轻癫痫神经和神经精神症状的其他疗法对于改善癫痫患者的生活至关重要。干细胞具有减轻谷氨酸兴奋毒性的能力，从而显示出降低癫痫发作频率和治疗可能伴随癫痫的强迫症的潜力。

结论

在目前的情况下，癫痫症影响着全世界数百万人，其破坏性的脑部影响只能通过有限的治疗选择来调节，但无法完全消除。虽然可以通过使用AED和手术切除来治疗症状，但癫痫的神经精神方面通常被忽视。事实上，自体干细胞移植已成为癫痫的潜在治疗方法。神经干细胞移植、间充质干细胞和中间神经元前体细胞对癫痫的治疗功效已在临床前和一些临床试验中得到探索。

这些干细胞表现出改善异常神经元回路和恢复耗尽的GABA能抑制性神经元的能力，以及针对谷氨酸兴奋性毒性和氧化应激发挥神经保护作用。干细胞疗法还可以通过维持腺苷稳态、针对杏仁核中的GABA能神经元损失、释放神经营养因子和抑制谷氨酸兴奋毒性来有效减轻癫痫的神经精神合并症。

尽管如此，有必要对干细胞治疗在临床相关癫痫模型中的安全性和有效性进行进一步的临床前研究，结合神经学和神经精神学方面的研究。在将研究结果转化为临床试验之前，必须确定最佳的干细胞剂量、输送方法和移植时机。

参考资料：Sadanandan N, Saft M, Gonzales-Portillo B, Borlongan CV. Multipronged Attack of Stem Cell Therapy in Treating the Neurological and Neuropsychiatric Symptoms of Epilepsy. Frontiers in Pharmacology. 2021 ;12:596287. DOI: 10.3389/fphar.2021.596287. PMID: 33815100; PMCID: PMC8010689.

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