干细胞疗法在抑郁症中是否有一席之地？

尽管人们已经努力改善抑郁症的药物治疗，但大约三分之一的抑郁症患者对使用抗抑郁药的常规疗法没有反应。过去几年人们对其他潜在的非药物疗法进行了研究，包括使用间充质干细胞疗法来治疗抑郁症。

本文对这些疗法进行综述，因为它与开发治疗精神病患者的创新疗法具有临床相关性。实验数据证实，基于其抗炎和神经营养特性，间充质干细胞疗法可被视为抑郁症的潜在治疗方法。然而，一些涉及干细胞治疗抑郁症的临床试验正在进行中，但尚未发表结果。这些研究和其他未来的临床研究对于确定在精神科诊所中可以有效使用多少间充质干细胞作为支持抑郁症治疗的策略至关重要。

在这项研究中，作者对炎症在抑郁症中的作用进行了叙述性回顾，并调查了表明使用干细胞疗法可能是治疗抑郁症的现实、安全和有效策略的证据。

介绍

抑郁症是一种非常普遍的疾病，影响整个生命周期。在成人中，重度抑郁症的12个月患病率约为6%，终生风险为15%-18%。它是全世界残疾的主要原因之一。

从临床角度来看，抑郁症是一种复杂的疾病，会给患者及其家人带来毁灭性的后果，引发因悲伤、焦虑、痛苦和内疚而造成的心理痛苦；认知能力下降；以及注意力、记忆力和推理能力受损。此外，抑郁症还会对决策和事实解释产生负面影响，导致错误的决定。抑郁症也是许多慢性非传染性疾病（如心血管疾病和糖尿病）发生和结果的危险因素。有证据还表明，抑郁症与癌症（包括肝癌和肺癌）的总体风险之间存在微小的正相关关系。

自1957年三环类抗抑郁药丙咪嗪和单胺氧化酶抑制剂异丙烟肼问世以来，抑郁症的药物治疗就已出现。六十多年来，许多药物已商业化上市，提高了抗抑郁治疗的耐受性和安全性。然而，除了少数例外，这些药物的预期机制是增加血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的可用性。尽管人们已经努力改善抑郁症的药物治疗，但大约三分之一的患者对传统抗抑郁药没有反应。抗抑郁功效的这种限制可能与现有抗抑郁药的作用机制有关。因此，根据抑郁症的病理生理学方面制定创新的治疗策略具有临床意义。

近年来，多项证据表明慢性炎症状态可能与抑郁症发病机制有关。这一证据为研究人员开发新的抗炎疗法铺平了道路，可以减轻症状和抑郁症的进展。在之前的一项研究中，我们的小组研究了干细胞疗法的可能用途。我们的假设是基于干细胞的抗炎和神经退行性特性，它可以治疗维持抑郁症的致病状态。

炎症引发抑郁

过去60年来，人们进行了大量的研究工作，以阐明和理解抑郁症背后的神经生物学过程。这个过程始于1957年三环和单胺氧化酶治疗抑郁症的有效性，并且药物已被引入临床实践。确定抑郁症的神经生物学过程和原因的尝试始于了解抗抑郁药的作用机制。这一策略导致了单胺及其在抑郁症中的作用的鉴定。此外，几乎所有抗抑郁药物的开发都是基于这些发现。

1968年，Carrol等人提出了下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）在抑郁症发病机制中的作用，支持了HPA轴假说。糖皮质激素海马受体在抑郁症HPA轴调节中的作用已得到广泛研究。慢性压力调节炎症过程，在抑郁症的神经生物学方面发挥着至关重要的作用。然而，这一研究策略并没有导致抗抑郁药物的开发。

对免疫和炎症机制在抑郁症中的作用的兴趣是HPA轴研究的自然结果，因为皮质醇可以调节这些反应。此外，关于心理压力对抑郁症发展的作用的一致数据涉及免疫功能的改变，这主要是由于慢性炎症状态。

情绪压力、抑郁和炎症之间的联系似乎涉及进化问题。多项证据表明，代谢、内分泌和免疫反应共同进化，有助于动物监测，因为动物需要通过暴露于伤害或捕食来主动寻找食物，还需要保护自己免受病原体侵害。

除了引发战斗或逃跑反应外，压力的特征还包括心率、血压、皮质醇和儿茶酚胺的增加。它还激活外周血单核细胞中的炎症通路。然而，当压力暴露持续发生而没有得到解决时，就会触发代谢和生理反应，从而导致慢性炎症状态的形成。图1根据之前的几篇评论，显示了压力和神经炎症在抑郁症发病机制中的关联。

 (1-2) 压力源触发下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的初级神经内分泌反应。室旁核的下丘脑小细胞神经元分泌促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 和加压素。随后，CRC诱导前垂体释放促肾上腺皮质激素，导致肾上腺皮质分泌糖皮质激素（人类为皮质醇，啮齿动物为皮质酮）；

(3) 剧烈的生理变化使人做好对抗或逃避压力源的准备。这些是与监视相关的进化适应行为。因此，应激会诱导 HPA 轴活性短暂激活，同时CRH转录暂时增加。交感-肾上腺-髓质轴也在应激反应中被激活，导致一些生理系统变化。急性应激也会导致免疫抑制状态。

(4) 相反，长期承受压力会导致应激激素（包括CRH和皮质酮）水平持续过度升高，可能有害，并容易导致多种慢性非传染性疾病（包括精神障碍）的风险；

(5) 涉及神经细胞凋亡和与应激反应相关的一些分子水平增加的机制，尤其是儿茶酚胺。这些过程诱导免疫原性损伤相关分子模式 (DAMP) 分子的产生。

（6）DAMPs可以激活至少三种炎症通路，导致脑血屏障通透性增加，促进一些全身性外周炎症细胞进入大脑，导致神经炎症状态导致功能障碍并增加抑郁症的风险。

抗抑郁药和抗炎药治疗抑郁症

由于炎症可能引发抑郁症，因此逻辑问题是抗炎药可能对抑郁症产生积极影响。

最近关于这个问题的荟萃分析包括涉及抗抑郁药物对不同促炎和抗炎细胞因子（IL-1b、IL-2、IL-4、IL5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNFa、INFy等）。此外，荟萃分析发现，抗抑郁药物有效者的 IL-8 水平低于无反应者。抗抑郁治疗仅降低反应性患者的 TNFa 水平、IL-5和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。然而，当难治性患者与非抑郁对照患者进行比较时，发现IL-6、IL-8、TNFa、C反应蛋白（CRP）和巨噬细胞炎症蛋白1与不良治疗结果相关。

此外，还测试了它在减轻抑郁症状方面的潜在抗炎作用。随机对照试验的荟萃分析显示抗细胞因子药物具有抗抑郁作用。除英夫利昔单抗外，抗TNFa阿达木单抗和依那西普均显示出抗抑郁作用。先前的研究还描述了dupilumab（IL-4受体α亚基的拮抗剂药物）和ustekinumab（使IL-12和IL-23细胞因子失活）的一些抗抑郁作用。随机对照临床试验已经描述了一些抗炎药物的抗抑郁作用，例如：

• 甘草酸，一种HMGB1抑制剂，可作为选择性血清素再摄取抑制剂的辅助治疗；
• 米诺环素，一种四环素抗生素，通过抑制小胶质细胞活化和抑制HMGB1的释放来降低神经炎症。然而，米诺环素仅对CRP基线水平>2.8mg/L的患者有效；
• 虽然双相情感障碍 (BD) 不在本次综述的范围内，但这里的一项临床试验很引人注目，该试验描述了N-乙酰半胱氨酸和阿司匹林联合用药16周与BD患者抑郁症状的减轻有关。

尽管有证据表明抗炎药物可以帮助治疗抑郁症，但仍需要进一步研究来评估抑郁症患者长期抗炎联合治疗的安全性。在这种背景下，寻找非药物抗炎治疗策略引起了精神科诊所的极大兴趣，例如干细胞治疗已应用于其他临床领域，已经进行了十多年的深入研究。

成体干细胞的临床应用

干细胞被定义为具有自我更新能力和高再生潜力的成体非特化细胞。成体干细胞可以分化成多种细胞系，并激活或抑制一系列参与抗炎和抗凋亡途径的分子。间充质干细胞（MSC）首先在骨髓中被发现。然而，它们也可以从脐带组织和脂肪组织等来源中分离出来。

干细胞于20世纪中叶首次在小鼠模型中被描述，干细胞移植于1957年首次应用于人体。在接下来的几十年里，骨髓干细胞移植挽救了患有多种疾病（主要是影响造血或免疫系统的疾病）的患者的生命。由于间充质干细胞的免疫原性相对较低，与胚胎多能干细胞相比，这些细胞的移植致瘤性风险较低，伦理/监管问题也不那么复杂。

间充质干细胞应用的研究已经扩大，表明由于这些细胞的低免疫原性和免疫调节作用，同种异体和自体移植都是可能的。这些研究包括在多种炎症和自身免疫介导疾病的动物模型中进行的实验研究，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和重症肌无力以及与脓毒症等炎症紊乱相关的其他疾病，肺纤维化、糖尿病、动脉粥样硬化和骨关节炎。

基于干细胞的神经炎性疾病疗法

干细胞疗法已成为治疗亚急性和慢性炎症过程以及神经系统疾病的标准。研究表明成体干细胞疗法有可能用于治疗多种神经系统疾病，例如多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、阿尔茨海默病和其他痴呆症、帕金森病和癫痫。大多数研究强调成体干细胞的免疫调节性质，其治疗功效与神经系统疾病有关，特别是引发抗炎状态。

例如，在癫痫中，癫痫发作活动可以诱导促炎分子，从而影响癫痫发作的严重程度和频率。在实验性癫痫模型中移植骨髓单核细胞（BMMC）或人脐带血单核细胞可显着改善神经功能。癫痫发作后，脑损伤会诱导一系列高度调控的生物事件，其特征是神经元微环境中细胞因子、趋化因子和保护素的释放，通过成体干细胞移植减弱，炎症状态减少，并通过细胞间相互作用和旁分泌作用促进组织修复。此外，一些证据表明成体干细胞通过旁分泌作用刺激血管生成和内皮修复。在阿尔茨海默病中，MSCs已被证明可以降低血清中的IL-1、IL-2、TNFa和IFN-γ以及氧化应激，从而表现出抗炎作用。

最相关的干细胞作用机制之一是释放携带可溶性因子、microRNA和细胞器的细胞外囊泡。最初，细胞外囊泡的释放被认为代表了细胞消除不需要的蛋白质和其他分子的一种处理机制。在细胞外囊泡亚型中，外泌体受到了极大的关注。外泌体是直径在40至100nm之间的小膜囊泡，以及不同的生物分子，包括蛋白质、脂质和核酸，它们可以被捕获并以生物活性方式作用于受体细胞。各种研究已经描述了MSC通过递送外泌体而不是细胞来发挥有益作用。因此，间充质干细胞或外泌体移植可以为治疗神经系统疾病提供有效且安全的非药物疗法。

BMMCS和MSCS在抑郁症中的潜在用途：基础研究

涉及BMMC和MSC治疗神经系统疾病的实验研究获得的乐观结果为开发精神疾病的非药物细胞疗法开辟了前景。这些研究的主要结果列于表中​表格1。

基于成体细胞的疗法的潜在治疗效果已在抑郁症模型的体内研究中得到了很好的表征，包括我们的研究团队进行的一项调查。本研究评估了BMMC移植对慢性应激大鼠蔗糖偏好恢复的影响。这种成熟的模型会引发动物的抑郁症状。该研究还评估了应激大鼠中BMMC的潜在炎症调节作用。还对不同脑区、血液和脾脏中促炎和抗炎细胞因子的水平进行了定量。

在该方案中，艾司西酞普兰用作阳性抗抑郁药对照。结果表明，BMMCs移植给应激大鼠：

• 恢复了应激大鼠的自发蔗糖消耗；
• 具有较强的抗炎作用，提高杏仁核、海马、额叶皮层、其他脑区以及脾脏和血液中抗炎细胞因子IL-10的水平；在相同的大脑和外周组织中还检测到促炎细胞因子水平（IL-1β、IL-6、TNFa 和 INF-γ）的降低作用；
• 通过8’2-脱氧鸟苷定量，氧化DNA水平降低。

总之，BMMC的治疗用途对抑郁大鼠的症状产生了积极的影响，这种影响的可能机制包括外周和中枢神经系统炎症状态的免疫调节。

Kin等人将封装的间充质干细胞（eMSCs）植入侧脑室，并通过神经源途径观察到Wistar京都大鼠的抗抑郁效果。这些大鼠表现出先天性较高的抑郁样行为，并对常规抗抑郁治疗具有抵抗力。因此，京都大鼠被认为是一种很有前景的治疗耐药性抑郁症模型。eMSCs植入后第13至15天，可抑制抑郁样行为，并增强海马室下区和齿状回的内源性神经发生。eMSCs能稳定分泌血管内皮生长因子、BDNF、成纤维细胞生长因子2和睫状神经营养因子。将eMSCs植入侧脑室可激活与这些生长因子相关的通路。

Guo等人使用BMMC衍生的外泌体对皮质酮治疗诱发的抑郁症大鼠进行了治疗效果研究。外泌体疗法上调 miR-26amicroRNA，增加海马组织增殖，并抑制抑郁样大鼠的细胞凋亡。治疗通过诱导高超氧化物歧化酶抗氧化酶水平并降低血清和海马中的脂过氧化、TNFa和IL-1β水平来减少氧化应激和炎症。

干细胞治疗抑郁症的临床研究案例

不同实验研究的结果强烈支持干细胞在治疗抑郁症方面的潜在治疗用途。

在 ClinTrial.gov 上，使用关键词“抑郁症”、“抑郁症”和“细胞疗法”进行搜索。这项研究使我们找到了四项注册临床研究，涉及使用间充质干细胞治疗抑郁症患者。目前，四项临床研究（1期和2期）正在评估MSC和外泌体给药的安全性、有效性和耐受性（表​2）。然而，大多数结果尚未公布，因为这些研究仍处于患者招募阶段。因此，预计这些试验的结果将很快公布。

结论

通过BMMC或MSC移植或施用细胞产品（如外泌体）的细胞疗法可能在难治性抑郁症中占有一席之地。临床前研究的数量仍然有限；因此，鼓励进一步开展临床试验。

随着涉及细胞或细胞产品各个方面的技术和知识的发展，越容易确定最佳替代品（细胞或外泌体）来尝试作为抗抑郁治疗，成本越低，常规也越成熟。预计会有重大进展，以更好地了解其潜力和可能的副作用。

尽管临床前研究数量有限，但许多问题尚未确定，例如抗抑郁作用持续多久。这是一个关键问题，会对这些程序作为治疗的可行性产生影响。由于难治性抑郁症的治疗面临挑战，因此必须探索有效治疗这种慢性、严重和普遍病症的可能性。

为此，考虑到使用干细胞治疗抑郁症的有效性的可变性，需要进行更多的临床研究来评估几个悬而未决的问题。

参考资料：do Prado-Lima PAS, Costa-Ferro ZSM, Souza BSF, da Cruz IBM, Lab B. Is there a place for cellular therapy in depression? World J Psychiatry. 2021 Sep 19;11(9):553-567. doi: 10.5498/wjp.v11.i9.553. PMID: 34631460; PMCID: PMC8474995.

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