细胞疗法丨干细胞疗法的基础知识概述

干细胞疗法是将特定类型的细胞移植到人体以治疗或预防疾病。了解干细胞疗法的基础知识，以及仍在研究中的潜在益处、挑战和风险。

干细胞疗法：基本概述

细胞治疗是继小分子化学药、大分子蛋白药后的第三次药物革命，已在一些疑难杂症的治疗和缓解上崭露头角并担当起越来越重要的作用。

干细胞

干细胞(Stem Cells)是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞群体，主要来源于脐带血、骨髓、外周血、胚胎及牙髓等，可以进一步分化成为多种类型的细胞，构成机体各种复杂的组织和器官。

干细胞特征

1、干细胞具有自我更新复制的潜能

干细胞能自我复制，以维持干细胞在体内的数量，一旦生理需要，这些干细胞就可被调动分化成不同的细胞。

2、干细胞具有多向分化潜能

干细胞可分化成不同的细胞，这一过程受体内外环境的调控额影响，干细胞在相应的组织器官环境中，具有分化为该组织器官的潜能。

3、干细胞具有旁分泌作用

通过旁分泌效，干细胞可向外界微环境分泌各种生物因子，促进组织再生，对临近细胞产生生物学作用。干细胞旁分泌物包含外泌体、外囊泡和其他可溶性细胞因子。

4、干细胞的归巢效应

干细胞在体内多种因素的作用下，能定向趋向性迁移至靶向组织(损伤组织器官)，并定居存活在靶组织的过程。正是由于归巢效应的存在，才使我们能体外补充干细胞进行疾病治疗。

干细胞分类

干细胞的潜能(potency)是指它们分化成不同类型细胞的能力。根据分化潜能的的强弱，可分为全能干细胞、多能干细胞、专能干细胞、寡能干细胞、单能干细胞。根据不同的来源，干细胞家族可分为成体干细胞(ASCs)、胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(iPSCs)。

1、成体干细胞(ASCs)

成体干细胞(AdultStem Cells，ASCs)是存在于人与哺乳动物的组织与器官中，具有自我更新、高度增殖和分化潜能的、正常的细胞群体。在生理或适当的诱导条件下，可被激活分化出组成该器官组织的各种细胞类型，替代生理性衰亡细胞在组织受损时起代偿性增生作用，维持机体的正常结构和功能。如造血干细胞(血液干细胞)、间充质干细胞、神经干细胞、上皮干细胞、皮肤干细胞、牙髓干细胞等。

【优点】

• 有可能对这些细胞进行反式分化和重编程；
• 不太可能发生移植排斥；
• 已成功用于各种临床应用。

【缺点】

• 仍不确定分化潜能，目前被认为是专能或单能的；
• 不能在培养基中长时间生长；
• 通常每个组织中的数量非常少，使得难以获取和纯化；
• 目前，没有可用于培养大量干细胞的技术。

【伦理考量】没有提出重大的伦理问题。

2、胚胎干细胞(ESCs)

胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)是指从囊胚期的内细胞团中分离出来的，能在体外培养、具有发育全能性的干细胞。1998年胚胎干细胞研究之父詹姆斯·汤姆森(James Thomson)，首次报道了人类胚胎干细胞系(hESCs)的建立。由于它们具有多能性——可以分化为体内所有细胞类型，被认为是再生医学的理想细胞来源。由此引发了科学家们对胚胎干细胞多能性和分化潜能的深入研究。

【优点】

• 可以在培养基中保持和生长1年或更长时间；
• ESC是多能细胞，可以分化成大多数细胞类型；
• 通过研究ESC，可以了解更多关于发育过程的知识。

【缺点】

• 生产ESC系的过程效率低下；
• 不确定是否会发生移植排斥；
• 基于ESC的疗法在很大程度上是新的，需要开展更多的研究和测试；
• 如果直接使用ESC未分化培养物进行组织移植，它们有可能导致肿瘤(畸胎瘤)或癌症发生。

【伦理考量】

• 为了获得内细胞团，胚胎被破坏；
• 女性捐赠者被同意的风险。

3、诱导多能干细胞(iPSCs)

【优点】

• 丰富的供体体细胞来源；
• 可以避免与供体/受体移植的组织相容性问题；
• 对药物开发和发育研究非常有用；
• 从“重新编程”过程中获得的信息可用于体内治疗，以重新编程受损或患病的细胞/组织。

【缺点】

• 由于分化组织不确定，确保再现性和维持性的方法是不确定的；
• 目前，病毒被用来引入胚胎基因，并在小鼠研究中被证明会导致癌症。

【伦理考量】如果暴露在合适的条件下，iPSC有可能成为胚胎。

干细胞疗法的工作原理

干细胞疗法是将一种或多种特定细胞类型移植到人体以治疗或预防疾病。许多细胞类型都有可能被改造并用于治疗。用细胞疗法治疗的常见疾病包括血液和骨髓癌、淋巴系统癌、浆细胞疾病以及其他影响人体产生健康细胞能力的疾病。

用于细胞治疗的细胞来源有两个地方：  

• 自体细胞疗法是指从患者自身体内采集细胞。细胞被取出，在体外进行改造，然后将处理过的细胞送回体内。与使用捐赠细胞相比，使用患者自身的细胞不太可能引起免疫反应，但并不总是可行的选择。要记住的一个有用提示是，“auto”表示自身。
• 同种异体细胞疗法是指所用的细胞来自患者以外的人，例如健康且相容（或匹配）的捐赠者。记住这一点的一个有用提示是“allo”的意思是其他。

在接受细胞疗法之前，患者可能需要进行一项称为“调理”的预处理，以降低免疫系统的活性，从而提高治疗成功率。调理通常是一种化疗，对身体的伤害极大。重要的是，医疗专业人员必须彻底解释治疗过程的所有方面，以确保患者充分理解。

基因修饰细胞疗法（或体外基因疗法）是基因疗法和细胞疗法的结合。它首先从体内移除患者自身的细胞。然后通过添加基因的工作副本或修改/编辑受影响的非功能性基因来治疗某些细胞类型。理想情况下，当将基因修饰回输给患者时，身体将继续产生经过修饰的成熟细胞。

CAR-T细胞疗法只是其中一个例子，但其他获批的治疗方法包括使用慢病毒修饰的细胞，用于治疗诸如重症联合免疫缺陷症 (SCID) 和异染性脑白质营养不良症 (MLD) 等疾病。

干细胞疗法发展历程

从 1968 年，造血干细胞被应用于第一例骨髓移植手术开始，干细胞医疗技术应用便开始快速发展。经历了1998年和1999年，到2006年后，干细胞逐步成为了生物医学领域的一大热点，无数国内外的科学家争先恐后地在医学各个领域研究干细胞的生理机制和应用前景。

1968年，造血干细胞被应用于第一例骨髓移植手术开始，干细胞医疗技术应用开始快速发展。

1998年，美国科学家发现了可以分离、在体外培养的人类胚胎干细胞(ES)，但伦理问题一度受到质疑。

1999年，干细胞疗法因其光明治疗前景被 Science 列为当年十大科学成就之首。

2006年，日本京都大学教授山中伸弥首次通过基因技术得到了诱导性多能干细胞(iPSC)，有望避开伦理问题，并获得了诺贝尔奖。

2008年，美国科学家宣布在不伤害胚胎的前提下成功获取胚胎干细胞。

2009年，山中伸弥(Shinya Yamanaka)发现Oct3/4是最重要非整合型附着体载体方法获得的iPSC，提供了一种避免病毒载体和原癌基因 c-Myc 导致癌变的思路。

同年，我国高绍荣博士带领团队，在《Cell Stem Cell》杂志上发表文章，首次证明了：通过四倍体囊胚注射可以获得完全由iPS细胞来源的小鼠。这是ips细胞具有类似于胚胎干细胞的真正多能性的里程碑事件。

2012年，诺贝尔生理学或医学奖在瑞典斯德哥尔摩揭晓，英国科学家约翰·戈登和日本科学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)因“发现成熟细胞可被重新编程为多功能能干细胞”而得获“诺贝尔生理学或医学奖”。

2014年，日本完成世界首例iPSC细胞移植手术，用于治疗老年黄斑变性。

2015年，神经再生胶原支架结合间充质干细胞治疗脊髓损伤进入临床研究。

2017年，Kim等发现机械牵张刺激成功使体细胞重编程为iIPSCs。

同年，美国国立人类基因组研究所，证实 iPSCs 的多数突变来自亲代成纤维细胞中罕见遗传突变，证实细胞重编程过程不会增加遗传突变发生的概率。

2 个月后，北京大学与美国 Salk 生物学研究所首次构建出潜能扩展的多能干细胞，获得的细胞同时具有胚内和胚外组织发育的潜能。该研究既提供了胚胎研究的新工具，也为再生医学的发展奠定了基础。Scripps 研究所的科研人员开发出一种利用抗体诱导成体细胞重编程为多能干细胞的新方法，避免了转录因子引入的潜在风险。

2019年，Gandhi 等人发现人纤维蛋白原在 iPSCs 二维和三维分化上效率提高了 37%。Gagliano 等人使用微流体技术成功地使数百个细胞同时重编程，该技术与传统标准多孔培养条件相比，原料成本降低约100 倍。

2022年，北京大学生命科学学院、北大-清华生命联合中心邓宏魁研究团队在首次在国际上报道了使用化学小分子诱导人成体细胞转变为多能干细胞的突破性成果。

2022年7月，同济大学高绍荣课题组在Protein & Cell杂志在线发表论文，揭示由扩展多能干细胞(EPS)构建的类胚胎发育缺陷原因并利用EPS产生的双胚层结构结合四倍体滋养外胚层细胞获得可育小鼠。

2023年1月9日，北京大学邓宏魁研究组、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠研究组在Nature Metabolism 期刊发表论文，开发了一个全新的胰岛移植策略，有效支持人多能干细胞分化的胰岛细胞在体内存活、功能成熟以及功能长期维持，解决干细胞治疗糖尿病的关键难题。

干细胞疗法政策趋势

从2015年开始，国家各部委相继出台了一系列支持干细胞技术研发与转化的政策及技术指导文件，旨在推动干细胞技术研发及临床转化。从国家颁发的新政汇总，帮助大家从政策层面了解干细胞行业发展趋势。

2015年12月，国家卫生计生委和食品药品监管总局发布《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》，要求加快干细胞临床研究机构备案工作，确保符合条件的医疗机构规范地开展干细胞临床研究，促进干细胞临床研究健康发展。

2016年10月，国务院发布《“健康中国2030”规划纲要》，提到发展干细胞与再生医学等医学首沿技术。

2016年11月，国务院发布《“十三五”国家战略性新兴产业发|规范干细胞与再生领域法律法规和标准体系，持续深化干细胞展规划的通知》，规范干细胞与再生领域法律法规和标准体系，持续深化干细胞与再生技术临床应用。

2016年12月，国家发改委发布《“十三五”生物产业发展规划》，首次提出建立个体化免疫细胞治疗技术应用示范中心，并具体提出发展干细胞、嵌合抗原受体I细胞免疫疗法(CAR-T)）等生物治疗产品，建设干细胞等生物产业标准物质库。

2017年5月，国家六部委发布《“十三五”健康产业科技创新专项，深入开展干细胞与疾病发生等方面的应用研究和转化开发，加快临床应用。

2018年1月，国家知识产权局发布《知识产权重点支持产业目录(2018年本)》，产业目录附件中明确将干细胞与再生医学划为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一。

2018年11月，国务院发布《关于支持自由贸易试验区深化改革创新若干措施的通知》，明确支持干细胞临床试点工作：自贸试验区内医疗机构可根据自身的技术能力。按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项日。

2019年6月，科技部、财政部：《关于发布国家科技资源共享服务平台优化调整名单的通知》，批准建设国家干细胞资源库和国家干细胞转化资源库。

2019年9月，国家21个部门发布《促进健康产业高质量发展行动纲要(2019-2022年)》，支持前沿技术和产品研发应用，加快干细胞与再生医学、医学大致据分析等关键技术研究和转化。

2019年10月，国家卫健委和药监局发布《关于做好2019年干细胞临床研究监督管理工作的通知》，自2019年起干细胞临床研究机构与项目备案将实行动态管理。(首次明确干细胞的“双轨制”各案刮度)

2020年是中国干细胞行业跨越式发展的一年，国家助推干细胞等重点领域发展，为干细胞的临床应用转化构筑起了更多可能。

2020年1月，科技部、发展改革委、教育部、中科院、自然科学基金委发布《加强“从0到1”基础研究工作方案》，在重大专项和重点研发计划中突出支持基础研究重点领域原创方向，持续支持量子科学、脑科学、干细胞、合成生物学重点领域，加强应用数学和交叉研究,抢占前沿科学研究制高点。

2020年3月，科技部发布《“干细胞及转化研究”试点专项2020年项目申报指南》，2020年,国拨总经费2.40亿元。

2020年7月，国家药品监督管理局药品审评中心发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》。

本指导原则的内容适用于按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的细胞免疫治疗产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，以减少受试者参加临床试验的风险，并规范对细胞免疫治疗产品的安全性和有效性的评价方法。

2020年8月，CDE发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见)》，以期为药品研发注册中请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。

2020年9月，国家卫健委发布《关于推动我国细胞产业高质量发展果的提案》，将根据干细胞临床研究项目实施进展情况。基于临床研究结果，前瞻性研究提出临床应用转化的有关政策建议。同时积极落实临床研究项目备案绿色通道制度，强化对干细胞临床研究机构开展干细胞临床研究项目的辅导和指导，共同推进细胞产业发展。

2020年9月，国务院《关于印发北京、湖南、安徽自由贸易试验区总体方案及浙江自由贸易试验区扩展区域方案的通知》，明确自贸区内可开展跨境远程医疗等临床医学研究，区内医疗机构可根据自身技术能力，按照有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目。支持开展免疫细胞、干细胞等临床前沿医疗技术研究项目。

2020年9月，CDE发布《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》，以推动细胞治疗行业进一步规范化发展。社会公益事业的投入，为临沂发展贡献力量。

2021年，国家各部委持续推动干细胞产业发展，相继出台了多项举措，支持干细胞产业发展。

2021年2月，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)组织制定了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》，为指导我国免疫细胞治疗产品研发，提供可参考的技术标准。

2021年2月，国家卫生健康委在官网上发布了《对十三届全国人大三次会议第4371号建议的答复》。

答复函中明确提出：我委一直鼓励和支持干细胞、免疫细胞等研究、转化和产业发展。干细胞、免疫细胞等细胞制剂具有明显的药品属性。国家药品监管部门已经为相关制剂通过药品审批制定配套政策，审批后可以迅速广泛应用，既有利于保障医疗质量安全，又有利于产业化、高质量发展。

2021年2月，国家卫健委在官网上发布了《对十三届全国人大三次会议第7606号建议的答复》。答复函中明确提出：下一步，国务院即将出台《生物医学新技术临床研究和转化应用管理条例》，干细胞技术临床研究和转化应用将依据该条例的有关规定进行管理。

2021年5月，科技部发布《干细胞研究与器官修复”重点专项2021年度项目申报指南》，拨款5亿元用于干细胞科研，部署5项重点任务，拟支持17个项目。

2021年5月，国务院办公厅发布《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》。

意见明确提出：重点支持中药、生物制品(疫苗)、基因药物、细胞药物、人工智能医疗器械、医疗器械新材料、化妆品新原料等领域的监管科学研究，加快新产品研发上市。

2021年8月，CDE发布《人源性干细脆产品药学研究与评价|技术指导原则(征求意见稿)》，规范和引导人源性干细胞产品的药学研究。

2021年9月，国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)在充分调研的基础上起草了《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则(征求意见稿)》，为嵌合抗原受体T细胞治疗产品的研发进展和陆续申报上市，促进企业及早发现此类产品的风险，提供有效的风险最小措施，以及为产品安全性风险可控等提供指导。

2021年10月，国家药监局决定自2021年10月至2022年10月，再次在全国范围内组织开展化妆品“线上净网线下清源”专项行动，清理整治标签违法宣称的化妆品：包括标签内容与注册或备案资料不一致、虚假或引人误解、明示暗示医疗作用，以及违法宣称药妆、干细胞、刷酸、医学护肤品等。

2021年12月，国家发改委和商务部联合发文禁止外商投资“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”。

2022年，政策红利持续加持，国家层面持续出台相关政策推进细胞治疗。

2022年1月，为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》，国家药监局组织起草了《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录(征求意见稿)》，面向社会公开征求意见。

附录所述的细胞治疗产品是指人源的活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品，不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。

2022年2月，国家科技部发布关于对国家重点研发计划“干细胞研究与器官修复”等5个重点专项2022年度项目申报指南征求意见的通知。

指南围绕“干细胞命运调控及机理”、“干细胞与器官的发生与衰老”、“器官的原位再生与机理”、“复杂器官制造与功能重塑”和“基于干细胞的疾病模型”等五大任务。涵盖热点包括：类器官、器官芯片，外囊泡(外泌体)、干细胞与器官抗衰老、器官原位再生、干细胞和生物材料。

2022年3月，为贯彻落实好《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》，确保各项规定落地落实，进一步提高我国人类遗传资源管理效能。国家科技部研究起草了《人类遗传资源管理条例实施细则(征求意见稿)》，向社会公开征求意见。

2022年9月，第三届中国干细胞与再生医学协同创新平台大会暨标准发布会在北京召开，此次会议发布由我国牵头，日本、德国、意大利、英国、美国等多国专家参与制定的干细胞国际标准ISO 24603，以及另1项国家标准和7项团体标准，将为干细胞领域科技创新及相关行业发展提供有力支撑。

2022年10月，CDE发布关于公开征求《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知。

2022年10月31日，国家药监局核查中心正式发布《细胞治疗产品生产质量管理指南(试行)》。

细胞疗法的潜力、挑战和风险

潜力

• 治愈致命疾病的希望。细胞和基因疗法可以帮助治疗治疗选择有限的疾病。如果不进行治疗，许多此类遗传性疾病将导致严重残疾或过早死亡。早期研究表明，细胞和基因疗法有助于减缓或完全阻止这些疾病。细胞和基因疗法使设计针对体内数千个基因的治疗方法成为可能。

挑战

• 匹配的供体。与人体器官移植类似，存在免疫障碍，要求捐献造血干细胞的人和接受造血干细胞的人仔细“匹配”，以避免因免疫系统不匹配而出现危及生命的并发症。由于缺乏招募、多样性和可用性，许多人可能永远找不到匹配的人。
• 需要准确性。 细胞和基因疗法需要确保经过改造的细胞在正确的时间到达正确的组织、正确的水平。这意味着需要进行大量研究来寻找最佳的细胞材料输送方式。 
• 免疫抑制。化疗和其他调理方案通常在细胞治疗之前实施，以防止免疫反应。用于抑制个人免疫系统的药物会增加感染风险，并且对身体造成很大伤害。

风险

• 知情同意。在参加临床试验或接受细胞疗法治疗之前，研究团队成员应与患者和/或护理人员一起审查任何潜在风险和益处。重要的是，参加临床试验的患者应了解他们在研究过程中的权利，并知道会发生什么。
• 免疫反应。移植物抗宿主病 (GVHD) 是一种综合征，当移植的HSC（移植物）中的免疫细胞将接受者/宿主的细胞/组织识别为外来物并引发免疫反应，导致多种宿主组织遭到破坏时，就会发生这种综合征。
• 器官毒性。在CAR-T治疗期间，免疫系统细胞受到刺激并释放称为细胞因子的化学信使。过多的细胞因子会导致发烧、呼吸困难并可能危及生命。在细胞因子释放综合征的情况下，患者可能需要抗细胞因子治疗。

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