导读：本文回顾了酒精性肝病的病理生理特征和多能间充质基质细胞（也称为间充质干细胞 (MSC)）的4大治疗机制，基于它们分化为肝细胞的潜力、免疫调节特性、促进残留肝细胞再生的潜力以及旁分泌的的能力。

酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。这种疾病的发展通常经历几个阶段，从最初的酒精性脂肪肝，可能进一步发展为酒精性肝炎、肝纤维化，最终可能导致酒精性肝硬化。在严重的情况下，酗酒可能会诱发广泛的肝细胞坏死，甚至引起肝功能衰竭。

传统常规方法治疗酒精性肝病的缺点

尽管酒精性肝病对经济和健康产生了深远的影响，但该病患者的管理却进展甚微，过去45年来，医疗手段也没有发生显著变化 。尽管营养和支持治疗很重要，但戒酒仍是ALD各期患者的主要治疗方法。然而，对于失代偿性酒精性肝病患者（如肝硬化或严重酒精性肝炎） ，戒酒的益处可能不够。

皮质类固醇是首批研究用于治疗酒精性肝炎的药物疗法之一。尽管这种疗法得到了广泛的认识和使用，但其真实疗效仍然存在争议。考虑到TNF-α在ALD发病机制中的参与，TNF-α拮抗剂也被用于治疗这种疾病。虽然初步研究很有希望，但更大规模的临床试验表明，使用这些药物会增加感染和死亡的风险。此外，药物疗法也已被考虑使用双硫仑、巴氯芬、秋水仙碱、维生素E和纳曲酮等药物，但它们的疗效非常有限。

晚期肝硬化最有效的治疗方法是肝移植，然而，捐献者稀缺、手术并发症、免疫抑制和排斥以及高昂的医疗费用限制了肝移植的普及和临床应用。

近年来，间充质干细胞（MSC）治疗酒精性肝病在全球研究中引起了相当大的关注。间充质干细胞基于其免疫调节特性、抗炎作用以及促进组织修复和再生的能力在酒精性肝病的治疗中大放异彩。通过旁分泌机制释放多种生物活性分子，如生长因子和细胞因子，这些分子有助于改善受损肝脏的微环境，促进肝细胞的再生，并可能抑制肝纤维化的进展。

什么是间充质干细胞

干细胞可以根据其来源进行分类，包括胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞从骨髓、脂肪组织和胎盘等多种组织中的未分化细胞中获得，具有来源丰富、免疫原性低、易于体外分离和培养等优点。

尽管干细胞最初是从骨髓细胞中分离得到的，但现已从脂肪组织、羊水、皮肤、牙髓、肌肉、胎盘和脐带血以及脐带中成功分离和扩增。值得注意的是，不同来源的间充质干细胞在培养中显示出相似的间充质干细胞表面标志表达谱和相似的形态特征。

• 详情请浏览（间充质干细胞：其特性、用途、临床进展的全面概述）

间充质干细胞治疗酒精性肝病的4大作用机制

有多种机制被认为在干细胞治疗后在改善肝脏疾病方面发挥作用，例如：干细胞向肝细胞的转分化、免疫调节、抑制纤维化发展、对肝细胞的保护作用以及恢复肝细胞增殖能力（图​1）。^【1】

1.间充质干细胞向实质细胞的分化

在过去十年左右的时间里，MSC的高度可塑性已得到广泛描述。因此，MSC有可能跨越生殖系屏障，分化为非中胚层细胞（如肝细胞和神经元）^【2】 。

尽管对于培养的间充质干细胞（MSCs），诱导肝细胞的方案已经标准化，但器官特异性微环境才是它们分化成所需细胞类型的最合适场所。

• 从这个意义上说，Sato等人^【3】首次证明了人间充质干细胞（hMSCs）的体内肝脏分化潜能。在这项研究中，hMSCs被直接异种移植到接受烯丙醇治疗的大鼠的肝脏中，他们观察到一些被施用的hMSCs 一个月后分化为肝细胞样细胞。
• 此外， 间充质干细胞的体内肝脏分化潜能已在大鼠^【4】、小鼠^【5】、绵羊^【6】和人类^【7】中得到证实。

2.间充质干细胞对炎症的调节

间充质干细胞（MSCs）可调节适应性和先天性免疫系统细胞的活性^【8】。在体外，它们可抑制单核细胞前体细胞分化为活化的树突状细胞。因此，MSCs间接限制了NK T淋巴细胞的细胞毒性扩增和活性。

• 在体内和体外，MSCs均可下调促炎分子[白细胞介素 (IL)-1β、IL-12、TNF-α 和干扰素-γ]的表达，并分泌抗炎因子 (IL-4 和 IL-10)，将免疫反应模式转向保护性的Th2类型，并建立耐受性微环境，其中活化的T细胞无法增殖并通过凋亡而死亡^【9】。
• 干细胞还能促进调节性T细胞的出现，诱导抗原特异性耐受性^【10】。有趣的是，研究表明，未分化干细胞分化为实质细胞时，其免疫特性得以保留^【11】。因此，未分化和分化干细胞都有助于维持允许组织再生的微环境。

3.间充质干细胞诱导内源性再生

已知干细胞能够在体内和体外分泌多种营养因子，包括 VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、HGF、血小板衍生生长因子、TGF-β、IGF-1和EGF^【12】。这些因子的生物学效应既可以是直接的（通过释放细胞内信号通路），也可以是间接的（通过诱导微环境中的其他细胞分泌其他生物活性因子）。

• 因此，有人提出干细胞在组织再生中具有催化作用，因为一旦进入受损组织，它们就能够通过分泌以下因子来改变微环境：
  • (1) 防止实质细胞死亡；
  • (2) 诱导内源性祖细胞增殖和分化；
  • (3) 促进新血管形成；
  • (4) 避免/逆转纤维化发展^【13.14】。
• 除了诱导肝再生外，干细胞分泌蛋白组还具有抗纤维化特性。在这方面，Li等人^【15】 证明，移植源自人脐带MSC的MV可减轻四氯化碳给药引起的肝纤维化。体外扩增的干细胞给药也重现了这些结果^【15.16】。

4.间充质干细胞的旁分泌作用

尽管早期人们对间充质干细胞（MSCs）治疗的兴趣主要集中在其在肝脏中分化的能力上，但越来越多的研究表明，MSCs移植的主要再生模式是旁分泌效应，而不是分化效应。

如上所述，MSCs的一些治疗效果主要由其分泌的可溶性因子介导。MSCs-CM中有许多可溶性生物活性因子，包括细胞因子、趋化因子、免疫调节分子和生长因子，它们发挥免疫调节功能，抑制细胞死亡和纤维化，刺激血管形成，促进组织重塑，并在各种组织中募集其他细胞。

• 更重要的是，一些研究提供了重要证据表明，MSCs在慢性和急性肝病中的治疗益处是全身性的，这些影响取决于营养和免疫调节物质的分泌。^【17.18】

讨论

过去几年，人们对干细胞生物学及其在肝纤维化治疗中的应用有了显著的了解。然而，干细胞在肝脏再生（尤其是ALD）中的临床应用仍处于起步阶段，一些基本问题仍有待解决。

尽管临床试验为干细胞成为肝纤维化细胞疗法的宝贵资源带来了希望，但鉴于每次试验的患者数量有限，且缺乏适当的对照，因此必须进行更大的临床研究试验。

例如，患有急性酒精性肝炎的患者通常接受高剂量的泼尼松治疗。然而，高剂量类固醇对干细胞移植的影响尚未得到充分研究。有证据表明，干细胞对糖皮质激素敏感，在类固醇暴露下可诱导其分化为脂肪细胞。

结论

基于干细胞的疗法代表了治疗酒精性肝病的一种新兴治疗方法。干细胞是一种颇具吸引力的工具，因为已证明它们能够触发受损肝组织的再生，而且临床前或临床研究中均未发现有显著副作用。

由于酒精性肝病发展过程中发生的病理事件与干细胞治疗效果相关的细胞和分子机制之间的关联，我们相信干细胞移植可能是控制酒精性肝病进展的一种有前途的治疗策略。

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