干细胞疗法：阿尔茨海默病和帕金森病的新兴治疗方法

近年来干细胞疗法在神经系统疾病中不断被科研工作者拿来探讨，2022年8月15日《Wiley Online Library》威例在线图书馆发布了一篇《干细胞疗法回顾：阿尔茨海默病和帕金森病痴呆的新兴治疗方法》文献综述。

这篇文章表明干细胞疗法如果运用得当当，它有可能成为痴呆症、帕金森患者的可行治疗选择。

干细胞疗法：阿尔茨海默病和帕金森病的新兴治疗方法

目标：本文旨在研究干细胞疗法的利弊，尤其是对痴呆症患者。

方法：搜索了 PubMed、Google Scholar 和国家医学图书馆的文献资料。所有关于阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病、干细胞疗法及其对痴呆治疗的影响的论文都被考虑在内。

结果：干细胞治疗通过积极改变痴呆症的退行性改变，在动物研究中显示出有希望的结果。然而，它并非没有缺点，例如使用胚胎干细胞时的伦理问题以及如果细胞经历不受控制的分化则有患癌症的危险。

结论：尽管干细胞疗法有其风险，但如果开发得当，它有可能成为痴呆症患者的可行治疗选择。因此，需要更多的研究和临床试验来确定其在这种情况下的功效。

简介

痴呆症可能以迷失方向、行为改变和认知障碍为特征，目前据说已影响全球约5000万人，预计到2050年，这一数字将增加到1.32亿。痴呆症对患者的社会和职业生活产生不利影响。阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 是出现痴呆的两个神经系统疾病的例子。据估计，有580万美国人患有阿尔茨海默病，这是痴呆症的最常见原因，而据报道，60岁以上的成年人中有1%患有帕金森病。

目前可用于痴呆症的药物治疗，如阿尔茨海默病和帕金森病，主要是对症治疗，副作用最小，并且取得了显着进展。然而，在设计治疗以避免神经元损失方面进展有限，这是这些疾病中已知的退行性改变。

过去的几项研究已经报道了干细胞的再生能力及其在治疗中的功效和安全性，使其成为靶向AD和PD神经变性的潜在选择。

本文将讨论基于干细胞的疗法及其对预防或修复AD和PD中发生的病理变化的作用，以及其在这些疾病中作为治疗方式的潜在作用。

干细胞治疗阿尔茨海默病的作用机制

AD发病机制涉及的过程包括增殖、凋亡、血管生成、炎症、免疫调节等。提出干细胞移植可以改变这些过程，从而修复神经功能障碍并带来神经行为功能的改善。

1、Aβ斑块的去除

对阿尔茨海默病动物模型的研究表明，Aβ-肽可能通过氧化应激引发神经元凋亡。此外，一些研究表明，移植的干细胞可能会刺激具有Aβ降解特性的酶，如脑啡肽酶降解酶、胰岛素降解酶和内皮素转化酶。因此，干细胞有助于减少海马Aβ斑块。

2、免疫调节作用

BMMSCs能够加速小胶质细胞的激活，小胶质细胞参与清除 AD 患者大脑中的Aβ沉积物。这一发现表明 BMMSCs 也能够表现出免疫调节作用。

3、抗炎作用

此外，IL-10信号传导虽然具有抗炎作用，但被发现在AD患者中非常高。人类干细胞移植 (hMSC) 后发现IL-10水平降低，这导致了阻断IL-10可能与AD治疗相关的假设。同样，参与慢性炎症过程和癌症的TNFα在hMSC移植后也减少了。

4、对细胞凋亡的抑制作用

AD中的认知功能障碍可能与神经元凋亡相关。根据一些发现，BMMSCs降低caspase-3表达，增强细胞存活信号，并产生血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF） 、神经生长因子 (NGF) 和成纤维细胞生长因子2 (FGF-2) ，这可能有助于BMMSCs减少Aβ肽沉积。

5、神经发生

静脉注射的 BMMSCs 能够迁移并到达损伤部位的大脑，在那里它们分化成神经元样细胞并部分表达胆碱乙酰转移酶 (ChAT) 。ChAT的表达很重要，因为它可能是BMMSCs移植后神经发生的潜在机制。

此外，MSC表面生长因子、趋化因子和细胞外基质受体的表达可导致NGF、FGF-2、胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 和 BDNF 等因子的产生和上调，进而促进内源性神经功能的再生和恢复。

6、血管生成

Aβ的存在通过与其结合并形成最终导致血管生成丧失的聚集体来减少大脑中可溶性VEGF的量。hMSCs增加了脑缺血区域 VEGF和血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2) 的表达，并通过分化成增加外周血管层的形成壁细胞。

间充质干细胞分泌的表皮生长因子 (EGF)、神经营养因子-3 (NT-3)、肝细胞生长因子 (HGF)、VEGF、FGF-2和BDNF被认为在神经退行性疾病中具有神经保护作用。

干细胞治疗阿尔茨海默症的临床案例

在我国，干细胞治疗老年痴呆等神经退行性疾病也备受关注。2021年8月，北京市卫健委印发的《首都卫生发展科研专项2022年申请指南》提出，针对八类疾病鼓励开展干细胞治疗的相关研究，并给予市财政专项经费资助，其中就包括了神经退行性疾病。

根据发表的文献，济南长城医院干细胞治疗中心联合多个单位为10例老年痴呆患者进行自体骨髓间充质干细胞移植治疗。治疗后，经干细胞治疗的患者在平均简易智能测试方面表现更为优异，记忆力、认知功能及日常生活活动能力均得到明显改善。

不仅如此，干细胞输注治疗安全可行。一项“立体定向脑内注射人间充质干细胞治疗AD病人”的临床试验结果表明，在治疗结束后的24个月随访时间内，患者没有出现与干细胞治疗相关的严重的不良反应。

神经干细胞治疗帕金森病的临床案例

1992年，加拿大病理学家雷诺兹首先在成年小鼠大脑的纹状体分离出能够在体外不断分裂增殖的、具有多向分化潜能的细胞群。由此，提出了神经干细胞（Neural stem cell）的概念。狭义的神经干细胞，是指成体神经干细胞，指的是分布于胎儿及成人中枢及周围神经系统的干细胞。

神经干细胞治疗帕金森，可能存在的机制：

A）一是利用移植细胞替代受损细胞，重建神经回路；

B）二是利用移植细胞保护受损细胞，长出轴突，形成突触；

C）三是利用移植细胞形成中间神经元，重建神经回路。神经干细胞治疗在动物实验中已颇有成效。

神经干细胞临床研究应用最多的还是帕金森病。全世界已经有很多人接受了胎儿来源神经干细胞移植的治疗，有的患者在接受移植多年后症状仍可持续性改善。帕金森病是大脑黑质区分泌多巴胺的神经细胞退化造成的一种疾病。帕金森病，只受到单一多巴胺神经细胞的影响，动物模型研究也比较成熟。因此，帕金森病一直是神经干细胞移植治疗的首选适应症。

2023年1月24日，国际学术期刊Movement Disorders （运动障碍）发表一篇研究性文章。研究者从胎儿中脑分离制备出多巴胺神经祖细胞，移植到患者的大脑中。设计方案：给15名患者（年龄＜70岁）注射了三种剂量的细胞量（4×10*6，12×10*6，40×10*6细胞），随后进行12个月的随访。研究结果显示：低剂量组的运动能力恢复效果为11.6%，中剂量组为26%，高剂量组为40%。此外，没有副作用，如出血、免疫排斥、炎症和肿瘤形成。

单纯临床效果方面讲，神经干细胞移植可能成为帕金森病的治疗方法。不过，神经干细胞移植治疗帕金森病应用于还有诸多问题：A）伦理问题，材料不易取得。B）移植细胞量大。C）异基因移植造成免疫排斥。

结论

痴呆症已经是一个世界性问题，导致患者的日常功能受到相当大的损害。不幸的是，预计未来几年这一数字将增长三倍。

随着可用于控制阿尔茨海默病和帕金森病症状的治疗，痴呆症的两种最重要的病因，研究用于避免或最小化这些疾病在神经系统中发生的病理事件的选择至关重要。研究表明，干细胞疗法因其再生和增殖特性而改变了这些变化。

尽管这种疗法有其缺点，例如排斥和发展癌症的风险，但应在该领域进行更多的研究和临床试验，以发现一种技术，可以利用干细胞疗法的理想特征，同时试图降低与干细胞疗法相关的风险。

参考资料：https://doi.org/10.1002/brb3.2740

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