干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响唾液腺和泪腺，导致口干、眼干等症状。近年来，干细胞治疗因其在免疫调节和组织修复方面的潜力，成为治疗干燥综合征的一种新方法。

盘点干细胞疗法在治疗干燥综合征中的研究进展和前景

近期，山西医科大学第三医院、山西省白求恩医院等在期刊杂志《Expert Rev Mol Med》发表了一篇“Cell therapy in Sjögren’s syndrome: opportunities and challenges”（干细胞治疗干燥综合征的机遇与挑战）的文献综述。

研究表明细胞疗法治疗干燥综合征可以减轻炎症，缓解症状，促进唾液腺等外分泌腺组织的修复和再生。它具有广阔的应用前景，有可能成为SS患者的一种新的治疗策略。 

01什么是干燥综合征

干燥综合征（SS）是一种由免疫系统紊乱引起的慢性自身免疫性疾病，临床主要表现为唾液腺、泪腺等外分泌腺破坏引起的口干、眼干，以及间质性肺炎、间质性肾炎、血管炎等全身表现。

它是一种独特的疾病，称为原发性干燥综合征（pSS），当它继发于其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和系统性硬化症（SSc）时，称为继发性干燥综合征）。pSS 患者罹患淋巴瘤的风险约为5–10%。主要类型是低度B细胞非霍奇金淋巴瘤和边缘组织带类型，例如粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）。

SS的发病机制复杂，尚未完全阐明（图1）。已知因素包括环境、遗传和感染因素。

目前，治疗方法主要包括糖皮质激素、抗风湿药物和生物制剂，这些药物只能控制炎症，不能修复组织。因此，寻找调节免疫紊乱、修复受损组织的方法至关重要。

近年来间充质干细胞(MSCs)因其具有较强的免疫调节作用，为治疗自身免疫性疾病提供了新的思路及选择。

• 细胞治疗是将自体或同种异体的正常细胞或生物工程细胞移植到患者体内，以替换受损细胞或获得更强的免疫调节能力来治疗疾病。
• 细胞治疗是一种再生医学，旨在通过减少炎症和调节免疫系统来修复受损细胞，已广泛应用于自身免疫和血液系统疾病，并逐渐成为一种新的治疗方法。
• 细胞治疗根据细胞类型可分为干细胞治疗和免疫细胞治疗，对各种疾病都有潜在的应用前景。

我们通过PubMed、CNKI、万方等网站检索了近20年来与该主题相关的文章，以综述细胞治疗在SS中的研究进展和前景（图1，表1）。

02干细胞治疗干燥综合征的机制

干细胞治疗干燥综合征主要通过以下几种机制发挥作用：

• 细胞融合与转分化：干细胞（如间充质干细胞）能够与受损的涎腺上皮细胞融合，并可能直接转化为涎腺腺泡细胞，从而参与修复受损的腺体细胞。
• 血管新生：干细胞中的内皮祖细胞可以分化为新的血管，改善涎腺的血液供应，进而改善其功能。
• 旁分泌作用：干细胞能够释放多种细胞因子（如白细胞介素-10或前列腺素E2），对涎腺细胞产生正面影响，有助于减轻炎症反应。
• 归巢效应：干细胞具有独特的归巢能力，能够迅速迁移至病灶部位进行组织修复。

这些机制共同作用，有助于恢复干燥综合征患者的涎腺分泌功能，减轻口干、眼干等症状，并可能改善其他受影响的器官功能。

03治疗干燥综合征的干细胞类型有哪些？

目前在细胞治疗干燥综合征的细胞类型包括有：造血干细胞、间充质干细胞、MSCs的细胞外囊泡、工程化MSC和MSC-Exos、诱导性多能干细胞、唾液腺干细胞、免疫细胞。

目前运用到临床研究领域的干细胞类型主要为造血干细胞、间充质干细胞、免疫细胞，其它几类细胞目前大多数研究处于基础研究阶段，其临床研究的案例偏少。

接下来我们着重介绍造血干细胞和间充质干细胞治疗干燥综合征的临床研究案例。

04造血干细胞移植治疗干燥综合征的临床研究

造血干细胞主要存在于骨髓、外周血和脐带血中，而人类的造血干细胞主要分布在骨髓中（约1-5%），而在外周血中的分布（<0.1%）。造血干细胞移植是一种广泛应用的细胞免疫治疗方法，包括自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）用于治疗自身免疫性疾病，是通过放疗、化疗等方法消除自身反应性T细胞和B细胞，然后将获得的造血干细胞输注到患者体内，从而使CD8+T细胞和CD4+T细胞更新并建立新的免疫耐受，从而重置免疫系统。

SS肺部受累可表现为间质性肺炎，其中淋巴细胞间质性肺炎（LIP）是最常见的病理类型。文献报道1例pSS合并LIP患者，给予甲基强的松龙、羟氯喹、甲氨蝶呤、毛果芸香碱等治疗后疗效不佳。患者接受自体外周血干细胞移植后，随访18个月，眼干气促症状、红细胞沉降率、C反应蛋白水平及肺结节数量和大小均明显改善。

造血干细胞移植前，针对不同患者需要选择不同的预处理方案，如全身放疗或化疗，化疗药物包括环磷酰胺、马法兰等。不同方案的毒副作用不同，对患者的影响也不同，因此需要不断优化预处理方案。另外，治疗过程中可能会发生感染、复发、病情恶化等，但预处理具有免疫原性低、移植后排斥几率小、重建新的免疫系统等优势。免疫系统重建的具体机制有待进一步研究，可能成为治疗SS的新策略。

05间充质干细胞治疗干燥综合征的临床研究

MSCs是一种多能干细胞，广泛存在于人体各种组织中，如骨髓、脐带、脂肪、胎盘、牙龈和皮肤。与HSCs不同，MSCs表现出很高的增殖、分化和免疫调节能力。MSCs具有广泛的免疫调节功能。

2012年，首都医科大学口腔医学院涎腺疾病研究中心联合南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科进行了一项异体间充质干细胞治疗可缓解干燥综合征的临床研究。该研究结果发表在《美国血液学会》杂志上。

徐等将UCMSCs注射到24例SS患者体内，结果显示，移植UCMSC1个月后患者唾液流率明显增加，血清抗SSA/Ro和抗SSB/La抗体明显降低，SS病情活动指数和视觉模拟量表评分明显改善，且在输注前后均未出现输注相关的副作用。

总的来说，我们的研究表明MSC的免疫调节功能在SS发病机制中发挥着重要作用，同种异体MSC治疗可能为SS患者提供一种新颖、有效且安全的治疗方法。这项研究在www.clinicaltrials.gov上注册为NCT00953485。

2023年8月，徐州医科大学附属淮安医院眼科联合徐州医科大学附属淮安医院风湿免疫科在国际知名期刊杂志《nature》 科学杂志上发表了一篇“脂肪组织干细胞治疗对原发性干燥综合征患者临床疗效的影响”的文章。

研究表明治疗后3个月唾液腺和泪腺分泌功能均较治疗前明显改善（P<0.05）。组间比较，从治疗前到随访，欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数 (ESSDAI) 评分在治疗后均有显著改善（P<0.05）。随访中，两组间欧洲风湿病协会联盟干燥综合征患者报告指数 (ESSPRI) 评分差异亦有统计学意义（P<0.05）。在部分随访时间点，两组间IgG、IgM、C3、C4和ESR评分均显著降低（P<0.05）。

结果表明，ADSCs治疗可在短时间内缓解本试验中患者的口干舌燥症状，并具有改善原发性干燥综合征主观和全身症状的潜在作用。

2023年12月，丹麦哥本哈根大学医院在期刊杂志《The Ocular Surface》上刊发了一篇“同种异体间充质干细胞治疗干燥综合征患者干眼症：一项随机临床试验”的临床研究综述。

本研究是第一项双盲随机临床试验，旨在研究向干眼病患者的泪腺注射脂肪间充质干细胞的治疗应用。本研究结果表明，注射脂肪间充质干细胞可使主观干眼症状减少约40%（OSDI评分），治疗后12个月内持续，每次随访时泪膜稳定性 (NIKBUT) 显著增加，泪液分泌量从4个月起显著增加。

结果表明与观察组相比，通过在泪腺注射干细胞后，两个干预组的干眼症 (DED) 主观和客观体征和症状均有所改善。

06免疫细胞疗法治疗干燥综合征

除了前述干细胞治疗外，针对自身免疫性疾病的免疫细胞治疗研究也不断涌现。免疫细胞治疗包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和过继细胞治疗。

目前，CAR-T细胞是自身免疫性疾病领域研究最多的细胞。CAR-T治疗是将从患者外周血中采集的T细胞在体外激活，诱导嵌合抗原受体的表达和扩增。将改造后的CAR-T回输患者体内，特异性地识别和结合相应的抗原，使CAR-T细胞激活、增殖并杀伤靶细胞，不断恢复免疫平衡。

目前自身免疫性疾病的研究策略集中在CAR-CD8+T细胞治疗、CAR-CD4+T细胞治疗和CAR-Treg细胞治疗上。

07结论

对于细胞治疗干燥综合征，HSC在原始阶段具有很强的增殖和分化能力，自我更新迅速；

MSC表现出高增殖、多向分化和免疫调节能力，小型MSC-EVs可以快速通过毛细血管，性质稳定，不会随时间推移而衰退，工程化MSCs和MSC-Exos的归巢能力强，治疗效果最佳。

iPSC具有与ESC相同的自我更新和多向分化潜能，同时避免了ESC的伦理和免疫排斥问题，并可诱导形成肺、肾、血管和唾液腺等类器官，在疾病模型构建、药物筛选、发病机制研究、治疗和再生等方面具有巨大潜力，具有巨大的潜在应用价值。

临床前数据证明了CAR-T细胞治疗干燥综合征的安全性。

未来细胞治疗干燥综合征面临的挑战

• 但HSC在干细胞采集、预处理和移植后的GVHD等方面有所不同。

• MSC在组织来源异质性、细胞制备、到达靶器官数量及存活时间等方面受到限制，但在MSC-EVs应用于临床之前，仍有许多问题需要解决，培养条件、量产、快速精准定量、表征方法、药代动力学及最佳临床剂量的确定等均有待改进。

• 工程化MSCs和MSC-Exos存在制备困难、综合副作用及转染效率低下等问题。

• iPSCs必须解决供体细胞或组织、重编程效率低、载体选择及转录因子组合等问题。类器官的制备、量产和转化都存在诸多障碍。

• CAR-T细胞疗法必须解决细胞获取、基因导入、扩增、量产、保存方法及质量检测等问题。

不同的细胞治疗方法已被证实具有不同的优势，应根据不同的需求选择合适的细胞疗法，以更好地利用不同的细胞治疗疾病。

参考资料：Lu Y, Shi R, He W, An Q, Zhao J, Gao X, Zhang B, Zhang L, Xu K, Ma D. Cell therapy in Sjögren’s syndrome: opportunities and challenges. Expert Rev Mol Med. 2024 Oct 23;26:e28. doi: 10.1017/erm.2024.21. PMID: 39438246; PMCID: PMC11505611.

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