半月板撕裂：干细胞疗法的回顾

半月板损伤多年来一直是一个具有挑战性的问题，特别是考虑到历史上半月板被认为是一种在膝关节中没有重要作用的结构。这导致了早期的治疗，旨在在称为半月板切除术的过程中去除整个结构。然而，随着目前对半月板功能和作用的理解，半月板切除术已被确定显着加速关节退化，并且不再是半月板撕裂的首选治疗选择。目前的治疗方法现在集中于再生、修复或替换受伤的半月板以恢复其固有功能。随着时间的推移，修复在技术和材料方面得到了改进，各种植入装置被使用和开发。

最近，策略已应用干细胞、组织工程、以及它们的组合以增强愈合以实现优质修复组织并延缓与受伤或功能不全的半月板相关的关节退化。因此，本综述的目的是总结目前干细胞移植和组织工程进行半月板修复和再生的临床前和临床文献。

干细胞疗法在修复半月板损伤中的临床研究进展

间充质干细胞因其具多潜能分化潜力，可同时向纤维软骨和关节软骨分化，且有强大增殖能力、免疫调节能力、来源方便、损伤性小、可移植、低免疫原性等优点。使其成为软骨组织修复应用方面重要种子细胞，为治疗半月板损伤治疗提供了新方向。

干细胞技术修复半月板损伤四种机制

干细胞可分化为成骨细胞，脂肪细胞，软骨细胞，滑膜细胞等多种组织细胞，且拥有良好免疫调节作用，因此应用干细胞技术用于修复骨及软骨损伤具有较高研究和应用价值。

干细胞疗法主要通过四种机制干预半月板损伤：

1）定向归巢到损伤部位；

2）分化为不同细胞类型；

3）分泌为多种细胞因子参与免疫反应；

4）具有免疫抑制特性。

干细胞疗法具体修复半月板损伤机制包括：干细胞可以抑制T细胞增殖及低水平表达主要组织相容性复合物（MHCⅠ、MHCⅡ），血管细胞黏附因子（VCAM-1），可以多潜能分化、参与旁分泌过程进行免疫调节。

当干细胞注入膝关节后会黏附在损伤半月板表面，为软骨提供营养并分泌生长因子、细胞因子，促进祖细胞自我增殖，抑制软骨凋亡，并且在体内归巢、存活、分化为软骨细胞，产生细胞外基质及表达细胞外基质蛋白collagenⅠ和collagenⅡ，促进半月板组织重建，有效改善半月板。

干细胞治疗半月板损伤临床前研究

来自不同来源的简单MSC注射已用于各种动物模型，以评估它们对组织再生和愈合的影响。最近，滑膜已被确定为MSCs的良好来源，因为这些细胞具有很高的增殖和成软骨分化潜力。

表2总结了我们审查中包含的临床前干细胞注射数据研究。

表 2. 使用干细胞注射的临床前研究总结。

作者/年份	动物/缺陷模型	来源/细胞数量/传递方法	控制	结果衡量/时间表	结果
中川等人/2015	微型猪/内侧半月板全层纵向撕裂	同种异体滑膜MSCs/20×106/缝线修复+MSC悬浮液注射	缝合修复+脱细胞悬浮液	宏观和组织分析、IMHC、TEM、MRI、生物力学分析/12 周	肉眼观察：与对照组相比，MSC 组在所有时间点的得分都更好。组织学：与对照组相比，MSC组在所有时间点的得分均较高。TEM：MSC组有致密的胶原纤维，对照组无。MRI：MSC组的T1rho值比对照组更接近完整半月板。MSC组抗拉强度较高
初饰等人/2014	猪/内侧半月板前半切除术	同种异体滑膜MSC/50 ×106×3/IA注射x3，滑膜MSC间隔2周	PBS注射	宏观和历史分析。IMHCTEM MRI/16周	宏观：两组前内侧半月板再生。组织学：MSC组中Safranin-O染色较好，COL I和II染色在MSC组中表现出较大代表性。MSC组Mod Pauli评分较高。MRI：MSC组的再生区域显得更有组织
费里斯等人/2014	马/半月板撕裂	自体BMSCs/15–20× 106/关节镜检查+IA注射BMSCs	既往手术数据	返回工作岗位/24个月	18/24 (75%) 患有半月板损伤的马恢复工作。9 恢复到之前的活动水平
阿卜杜勒-哈米德等人2005	狗/纵向全层半月板撕裂	自体BMSCs/2-4ml抽吸物/撕裂部位注射	撕裂未治疗	希斯托，IMHC/12周	与对照组相比，注射组的愈合反应更好。组织：与对照相比，注射的血管生成、胶原蛋白沉积和成纤维细胞增殖

干细胞联合组织工程修复半月板损伤

有关半月板再生的组织工程技术已将MSCs与工程支架和生长因子结合使用，以实现更有效和更好质量的修复/再生组织。

表3总结了我们审查中包含的临床前组织工程干细胞研究。

作者/年份	动物/缺陷模型	来源/细胞数量/传递方法	控制	结果衡量/时间表	结果
张等人/2009	山羊/内侧半月板前角全层缺损	BMMSC转染hIGF-1/30×106/mL/海藻酸钙凝胶至缺损处	零处理缺陷	组织、TEM、GAG 检测 MRI/16周	BMMSC w/hIGF-1组具有较好的修复组织，无清晰边缘。修复缺陷内大量排列整齐的细胞。TEM显示圆形椭圆形软骨细胞样细胞。 MRI：平滑连续前角控制更高的GAG含量
森口等人/2013	Pig/内侧半月板4 毫米圆柱形缺损	滑膜MSC/0.2×106细胞—3周培养/3D基质构建体 (TEC)	无处理	大体形态 Histo/6个月	与对照相比，TEC植入的缺陷显示出纤维软骨修复和整合。组织：软骨样细胞，细胞核位于腔隙中
近藤等人/2017	猴/内侧半月板前角半月板部分切除术	滑膜间充质干细胞/0.25 × 10 6 /聚集体	零宝石	宏观和组织分析MRI/8周 (n=3) 16周 (n=4)	宏观：在第8周和第16周时，对照组和具有MSC的MSC组的再生显示出更大的内侧半月板。 组织：第8周时番红-O轻微染色，第16周呈阳性。对照MRI中无染色：与对照相比，MSC组更接近完整的半月板。
德桑多等/2016	羊/单侧内侧半月板切除术	骨髓浓缩物或 BMSC/BMC：39× 106 BMSC：6×106/关节切开术骨髓或 BMMSC在HA网中	无处理	大体形态 显微断层扫描 组织 免疫组织学/12周	BMC+HA组的半月板组织再生最大。与对照组相比，BMC和BMSC组均显示出良好的细胞密度和蛋白聚糖含量。与BMSCs组相比，BMC+HA组Col II的表达高于I。

干细胞移植治疗半月板损伤临床研究

评估间充质干细胞治疗膝关节注射效果的临床研究有限，但早期临床数据表明结果令人鼓舞。目前，在临床使用MSC注射液中没有任何安全问题或副作用的报道。

迄今为止，只有一项随机双盲对照研究研究了内侧半月板切除术后MSC注射对膝关节的影响。该研究包含3组中的55名受试者，他们接受了同种异体MSCs的经皮注射，其中一组接受50×10⁶细胞，另一组接受150×10⁶细胞，对照组仅接受HA。在12个月的随访中，MRI扫描结果报告，接受50×10⁶细胞的患者中，半月板体积显着增加。

帕克等人报告了一名患者接受超声引导下自体脂肪干细胞 (ASC) 关节内注射到膝关节以治疗孤立的半月板撕裂的结果。最终的注射混合物含有ASC、富含血小板的血浆 (PRP)、HA和氯化钙。该患者还接受了 PRP、HA和地塞米松的后续注射。对该患者进行了为期18个月的随访，并报告其膝关节疼痛评分和膝关节功能持续改善。3个月的MRI扫描报告半月板撕裂几乎完全消退。超出该时间点的放射学评估不可用。因此，这项研究缺乏对照，仍然难以确定这种治疗的功效。

Onoi等人最近的一篇论文报告了间充质干细胞注射后两名患者的第二次膝关节镜检查结果。然而，只有一名接受治疗的患者进行了二次关节镜检查。该患者因内侧半月板后角的退行性撕裂而接受了部分半月板切除术。在间充质干细胞注射后6个月，二次关节镜检查不仅显示软骨状态得到改善，而且半月板切除部分得到修复。

作者/年份	研究类型/患者编号	来源/细胞数量	交货方式	结果/跟进	结果
范斯内斯等人/2014	随机对照试验/55	来自BMAC/A的同种异体MSC：50×106 B：150×106	经皮膝关节注射	MRI/VAS/Lysholm 膝关节评分/2年	3个月后成绩明显提高。12个 月时的12个月MRI：与对照组相比，MSC组的半月板体积显着增加
帕克等人/2014	病例控制/1	腹部吸脂术/未报道	经皮膝关节注射	VAS、功能评定指数、ROM、MRI/18个月	3个月时MRI显示没有半月板撕裂的证据，18个月时症状改善且无症状
森特诺CJ等人/2008	病例控制/1	髂嵴 BMAC/45.6 × 10 6	经皮膝关节注射	VAS、功能评级指数、MRI/3个月	MRI上半月板体积增加。 VAS分数从3.33降低至0.13
小野等人2019	病例报告/2	大腿抽脂/5.5×10 6	经皮膝关节注射	MRI/KOOS 关节镜检查/6个月	两名患者在6个月的随访中均报告了更好的评分。第二次关节镜检查显示半月板撕裂愈合
关谷等人/2019	案例系列/5	关节镜采集的 滑膜组织/32–70× 106	关节镜下移植自体滑膜间充质干细胞悬液至缝合半月板病灶	Lysholm膝关节评分 KOOS NRS 3DMRI/24个月	Lysholm评分显着提高1年。其他评分在2年内显着提高 3DMRI：泪水无法区分

干细胞联合组织工程修复半月板损伤

从临床角度来看，MSCs与组织工程的结合也是一个新兴领域，更多的研究更多地集中在寻找软骨缺损的解决方案上。怀特豪斯等人报告了5名患者的病例系列，其中BMMSCs被注射到胶原蛋白支架上，并使用垂直褥式缝合线缝合到无血管的半月板撕裂处。五分之三的患者在12个月后报告了积极的结果，临床评分显着提高。

作者/年份	研究类型/患者数量	来源/细胞数量	交货方式	结果/跟进	结果
怀特豪斯等人/2017	案例系列/5	髂嵴 BMAC/1×106/cm 2	关节镜下 MSC 注入胶原蛋白支架	IKDC评分 Lysholm评分。ROM MRI/2年	3名患者报告临床结果和MRI成像显着改善
奥利沃斯-梅萨 /2019	案例系列/17	s/cG-CSFx 3次抽血。 细胞分离分离培养CD 90+细胞/20×106	关节镜下植入 MSC 细胞接种的聚氨酯支架与无细胞聚氨酯支架	Lysholm评分 MRI/12个月	两组的Lysholm分数都有所提高。没有注意到组间差异。MRI Cartigram：细胞接种支架在9个月时有所改善，但在 12个月时降至初始值

结论

总之，现有文献表明，间充质干细胞在产生优质半月板修复方面似乎是安全有效的。有令人信服的临床前数据研究了各种细胞来源、支架甚至生长因子添加剂的影响。尽管如此，目前对于半月板再生的理想细胞来源和支架还没有达成共识。目前数据的局限性包括缺乏长期随访、对照组和客观结果终点。与关节软骨再生相比，已有更多关于修复组织组织学、二次关节镜检查和放射成像的临床研究报告，半月板干细胞治疗研究仍然缺乏可靠的结果。

由于半月板组织的复杂表型和功能，半月板组织再生的解决方案是一个特别难以捉摸的解决方案，并且比软骨再生的解决方案复杂得多。我们预计干细胞疗法将在不久的将来变得更加有效，以帮助半月板修复方式，从而增加另一种武器来延缓膝关节可怕的OA进展。

参考资料：Jacob G, Shimomura K, Krych AJ, Nakamura N. The Meniscus Tear: A Review of Stem Cell Therapies. Cells. 2019 Dec 30;9(1):92. doi: 10.3390/cells9010092. PMID: 31905968; PMCID: PMC7016630.

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