干细胞疗法是脑瘫患者的新救星吗?

脑性麻痹 (CP) 是一组异质性疾病，涉及永久性非进行性运动功能障碍，会影响肌肉张力、姿势和以痉挛、运动障碍和共济失调为特征的运动相关症状。80%的患有CP的儿童表现出痉挛作为一个突出的特征。

这伴随着其他症状，如疼痛、智力障碍、语言障碍、膀胱控制问题、视力障碍、癫痫、行为障碍、髋关节移位、睡眠障碍和流口水。至少四分之一的CP儿童有情绪和行为问题，如注意力缺陷/多动障碍、品行障碍、焦虑和抑郁。CP患者的生活质量 (QOL) 严重受损。CP的发病率约为千分之二至三；极早产患者的存活率增加可能会增加CP的发病率。围产期是最易受损害的时期；大约92%的CP病例在此期间受到影响。

导致脑损伤的主要原因

可能导致脑损伤的主要危险因素是早产、围产期感染（特别是绒毛膜羊膜炎）、宫内生长受限、胎膜破裂前使用早产抗生素、酸中毒或窒息以及多胎妊娠。产时缺氧被认为是一个主要原因，仅占不到10%的病例。头部损伤和感染是CP的原因，大约8%的患者年龄较大。尽管讨论了许多危险因素，但80%的病例没有具体原因，被认为是特发性的。

一旦确定CP的诊断，粗大运动功能分类系统将用于评估严重程度和对治疗的反应。CP患儿的综合管理需要一个多方面的团队来满足多种医疗、社会、心理、教育和治疗需求。与CP相关的运动障碍的治疗包括全身和鞘内肌肉松弛剂、肉毒杆菌毒素A肌肉注射、选择性背根切断术以及物理和职业治疗。然而，目前还没有完全治愈这种疾病的方法。此外，其中一些干预措施是目前用于治疗CP的干预措施，会导致这些患者出现各种副作用和不安。如今，干细胞疗法令人放心。

干细胞疗法是脑瘫患者的新救星吗?

近年来，干细胞疗法作为一种新的治疗CP的方法引起了人们的极大兴趣。对患有CP的动物和人类的几项研究表明，干细胞移植治疗脑瘫障碍具有积极的潜力。越来越多的证据表明，脐带血 (UCB) 可用于CP的早期诊断和治疗。然而，这种方法仍然缺乏明确性，需要付出很大的努力来创造技术作为治疗这种疾病的理想方法。

该叙述性综述旨在根据PubMed的文章和在ClinicalTrials.gov上注册的临床试验报告有关UCB临床使用的当前知识。这篇综述将讨论干细胞治疗脑瘫的科学背景，包括来自当前临床试验的证据。我们将详细讨论各种类型的干细胞、它们的作用机制、功效、剂量、给药途径，并评估脑瘫的预后。

方法：我们收集了过去10年发表的研究，使用PubMed作为我们的主要数据库。我们选择了与CP和干细胞治疗相关的研究。我们主要关注可用于治疗的各类干细胞、干细胞的作用机制（MOA）、途径、剂量和不良反应，以及它们在CP患者中的疗效和安全性。

在我们审查的所有38项研究中，我们发现有5篇文章讨论了人类脐带血 [hUCB] 的利用，4篇文章讨论了自体骨髓干细胞，1篇讨论了异基因脐带血的使用。一篇文章讨论了源自骨髓的神经干细胞样细胞 (NSLC)，其余27篇文章是关于CP及其治疗的。

干细胞治疗小儿脑瘫的干细胞类型有哪些？

干细胞疗法已经实现了全球对减轻多种疾病或疾病状态的认识和关注。世界范围的数据表明，CP是用干细胞疗法治疗的第二大常见疾病。讨论干细胞的各个方面以更好地了解其含义非常重要。数字图1下面显示了干细胞的类型和特征。

每种单细胞类型均可用于围产期缺氧和炎症事件后脑损伤的预防和治疗，但它们在不同的机制、途径、剂量方面存在差异。

干细胞移植治疗小儿脑瘫的作用机制

脑瘫的病理学通常是区域性的、非进展性的，并且显示局限于细胞类型，这使得干细胞治疗成为最有希望的实践。干细胞表达各种机制来对抗大脑中缺氧损伤的损害。提出的干细胞治疗脑瘫的机制包括：

再生机制：自我更新和分化是干细胞的主要特征。在这个理论中，移植的干细胞通过植入和复制导致受损脑细胞的替换和/或修复，这可能会或可能不会将移植细胞分化成新的星形胶质细胞或小胶质细胞以发展重组。

抗炎和免疫调节机制：这是许多干细胞提出的主要作用机制，通过减弱细胞毒素、兴奋性毒素和氧自由基的释放，使脑损伤的炎症免疫反应失活，因此特性干细胞的早期应用引起防御反应，减少白质损伤的大小和数量。MSCs的免疫调节功能是多维的，不仅表现出抗炎细胞因子的直接分泌，而且还改变免疫细胞编程和细胞复制以及促炎细胞因子的释放，如巨噬细胞中的肿瘤坏死因子 (TNF)。它会导致长期的全身免疫抑制。

营养机制：祖细胞分泌的多种神经营养因子导致内源性细胞迁移、增殖、抗凋亡、分化、血管生成，所有这些都可以提高细胞存活率。干细胞表现出旁分泌作用，以刺激受损大脑的恢复。对中枢神经系统 (CNS) 微环境的旁分泌和免疫调节作用是CP在基于细胞的干预后最能恢复的功能，而不是直接细胞替代。

干细胞移植治疗小儿脑瘫的给药途径和剂量

干细胞移植有多种途径，如鞘内、脊髓内、脑内、心室内、静脉内、动脉内、肌肉内和鼻内。途径类型可以通过细胞类型、剂量、侵袭性、细胞作用机制等多种特性来确定；关于最佳路线有很多想法。

UCB通过静脉内、动脉内、椎管内和鞘内注射。

相比之下，神经干细胞 (NSC)、神经祖细胞 (NPC) 和嗅鞘细胞 (OEC) 通过神经外科手术直接输送到CNS：脊柱或大脑，因为NSC、NPC和OEC不穿过血液-脑屏障及时。

剂量是治疗成功的重要因素；它不应该超过或低于。它应该足以到达行动地点。大剂量的细胞可能会引起肺栓塞，从而导致死亡的高风险。通常，在许多研究中使用10⁷个细胞/kg体重。其中一项研究表明，即使是单一剂量，治疗组和安慰剂组之间也没有显着差异，只有大于或等于2×10⁷个细胞/kg 剂量的治疗后显示出运动症状的显著差异。剂量因细胞类型和给药途径而异。足够的量和足够的剂量在所需的时间内显示出可观的结果。

到目前为止，大多数研究最多进行了长达24个月的研究。许多研究在一定的时间间隔内评估了结果，通常是1、3、6、12和24个月。大多数临床试验显示，根据总运动功能测量88 (GMFM-88) 评分，治疗组的运动功能与安慰剂组相比存在显著差异。与5岁以上的儿童相比，5岁以下儿童的干细胞治疗应该有更好的运动症状改善机会，因为大部分粗大运动发育在早期就可见。

干细胞治疗脑瘫各种症状的反应

CP的临床特征多种多样，包括广泛的异常，主要是运动障碍，其他如认知缺陷、语言缺陷、听力缺陷、失明、行为障碍、睡眠异常。在CP运动缺陷的所有症状中，尤其是痉挛得到更好的纠正。认知缺陷和语言没有表现出太大的改善。

在2006年至2010年期间，美国的运动缺陷模式发生了转变，最轻微和更严重的形式（总体运动功能分类系统I（38%至48%）和V（17%至20%）有所增加)，随着II (16%至8%) 和III (13%至9%) 的下降，IV稳定。骨髓单个核细胞（BM-MNC）移植治疗六个月后，CP患者的生活质量明显改善。表2干细胞移植治疗小儿脑瘫的临床试验。

增强干细胞移植治疗脑瘫的方法

联合疗法

不同类型干细胞的组合可能会提高治疗效果。干细胞疗法与低温相结合，显示出更好的效果。以一名患有CP的儿童为例，联合治疗心脏骤停引起的缺氧缺血损伤显示出更好的结果，应进行更广泛的临床试验来支持其疗效。然而，治疗性低温有助于改善足月缺氧损伤的恢复；低温尚未在早产儿中进行测试。

干细胞治疗的副作用

干细胞治疗的可能副作用可能与输注UCB、同种异体细胞、脑病的各种原因和病毒感染的传播有关。在输注UCB期间，可能会出现早期和晚期并发症。早期并发症是发热、恶心、荨麻疹、血红蛋白尿、过敏性休克、细菌感染引起的感染性休克、空气栓塞、输血相关的急性肺损伤和输血相关的低钙血症。输血相关移植物抗宿主病等晚期并发症。其他如呕吐、癫痫发作、头痛、皮炎、便秘、由于细胞保护剂过多导致的二甲基亚砜中毒，甚至是未确诊的传染性病原体（朊病毒），感染相关的脑病。

一项关于干细胞安全性和有效性的荟萃分析显示，不良反应很少发生，仅在研究组135人中的4人中发生，在对照组139人中仅在4人中发生。

结论：我们回顾了有关可能的干细胞疗法及其对脑瘫患者益处的详细信息。我们发现免疫调节是干细胞的主要作用机制，在所有类型的干细胞中。与其他干细胞治疗相比，自体脐带间充质干细胞在治疗中是安全且最有效的。在所有症状中，运动症状最好通过干细胞疗法得到纠正。

我们建议对干细胞疗法、长期安全性和有效性以及它们治疗CP的组合进行进一步的研究和临床试验。

脐带血中含有丰富的造血干细胞，被称为生命的火种，除了实验研究中可医治脑瘫等神经系统疾病外，围绕脐带血的研究还有医治心脏病、糖尿病等其它疾病。脐带血提供了另一种干细胞的来源，能在许多疾病治疗中发挥医学价值。

参考资料：Vankeshwaram V, Maheshwary A, Mohite D, Omole JA, Khan S. Is Stem Cell Therapy the New Savior for Cerebral Palsy Patients? A Review. Cureus. 2020 Sep 2;12(9):e10214. doi: 10.7759/cureus.10214. PMID: 33042660; PMCID: PMC7535865.

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