导语：干细胞疗法是一种利用干细胞的自我更新和分化能力来治疗或预防疾病和损伤的前沿医学技术。干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下可以分化成多种功能性的细胞，因此被称为“万用细胞”。干细胞疗法可能会出现免疫排斥现象，这是其临床应用中的一个主要挑战。本文将为您解答干细胞疗法会不会出现排斥现象，以及如何解决。

什么是干细胞疗法

干细胞疗法是一种利用干细胞的再生和分化能力来治疗或预防疾病的医学领域。以下是干细胞疗法的一些基本原理和应用：

1. 干细胞的定义和重要性：
   • 干细胞疗法是一种再生医学，旨在通过减少炎症和调节免疫系统来修复体内受损的细胞。
   • 干细胞具有自我更新和分化成多种细胞类型的潜力，这使得它们在治疗多种疾病方面具有巨大的潜力。
2. 干细胞疗法的工作原理：
3. • 体内分化，体内治疗：干细胞可以在体外分离后，直接移植入体内修复损伤部位，如造血干细胞治疗。
   • 体外分化，替代治疗：干细胞在体外特定条件下被大量扩增并诱导分化成功能细胞，再移植入体内修复损伤部位，治疗特定疾病，如多能干细胞治疗。
   • 分泌效应，信号引导：大部分干细胞进入体内并不会分化成损伤部位的细胞，而是通过分泌活性因子（包括细胞因子、外囊泡等信号分子），调节免疫或促进组织修复，如间充质干细胞治疗。

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干细胞疗法会不会出现排斥现象？如何解决

干细胞疗法可能会出现免疫排斥现象，尤其是在使用异体干细胞时。这是因为患者的免疫系统可能将移植的干细胞识别为外来物质，从而引发免疫反应，导致治疗失败或产生并发症。

什么是排斥现象

干细胞治疗排斥现象是指在干细胞移植过程中，宿主免疫系统对移植的干细胞产生识别和攻击反应，导致移植细胞被排斥或移植物功能受损的现象。这种排斥反应可能由多种因素引起，包括HLA（人类白细胞抗原）不匹配、免疫细胞介导的反应以及先天免疫系统的激活等。

免疫排斥是指受体的免疫系统对移植的干细胞产生反应，试图将其排斥或清除。这种排斥反应可能会影响干细胞的存活和功能，从而降低治疗效果。

这种排斥反应可以分为急性和慢性两种类型：

• 急性排斥反应：通常发生在干细胞回输后的几天到几周内，由免疫系统的T细胞对外来细胞的快速反应引起。这种反应表现为炎症、组织损伤或功能障碍。
• 慢性排斥反应：是一个长期过程，可能在数月或数年后出现。其特点是持续的免疫攻击和逐渐的组织损伤，可能导致治疗效果的逐步丧失。

干细胞疗法出现排斥的原因

干细胞治疗中出现排斥现象的原因主要包括以下几点：

免疫不相容性：供体干细胞与宿主之间的免疫不相容性是导致免疫排斥的主要原因。宿主的免疫系统能够识别并攻击外来的干细胞，视其为外来物质，从而引发免疫反应，可能导致移植失败或产生严重副作用。

HLA配型不匹配：人类白细胞抗原（HLA）系统在免疫排斥中扮演重要角色。如果供体和受体之间的HLA配型不匹配，宿主的免疫系统更有可能识别并排斥移植的干细胞。

线粒体DNA突变：干细胞在体外培养和分化过程中，线粒体DNA可能会发生突变，这些突变可以触发免疫反应，导致宿主排斥诱导多能干细胞（iPSCs）及其他类型的干细胞移植。

免疫原性：即使是自体干细胞，由于线粒体DNA中的微小基因突变，也可能引发免疫反应。这些突变的蛋白质，被称为“新抗原”，将细胞重新标记为“外来的”，提醒免疫系统并瞄准干细胞进行破坏。

直接识别机制：受者的T细胞受体（TCR）可以直接结合供体MHC分子，这种直接识别不需要抗原肽的参与，可以导致T细胞对供体细胞的攻击。

炎症环境：特定的炎性环境可能会增加干细胞的免疫原性，使得移植细胞更容易受到宿主的免疫排斥。

如何解决干细胞疗法中的排斥现象

使用自体干细胞：自体干细胞移植可以有效避免免疫排斥问题，因为这些细胞来自患者自身，不会被免疫系统识别为外来物质。

基因编辑技术：利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，敲除或替换干细胞表面的MHC基因，使其表面不被免疫系统识别为外来物质，从而减少免疫排斥。此外，还可以通过敲低HLA I类和II类分子来诱导细胞对T细胞的免疫忽视。

免疫调节细胞：使用诱导多能干细胞（iPSCs）来源的免疫调节细胞，延长同种异体移植物的存活时间。例如，间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节功能，可以通过抑制T细胞增殖和影响B细胞分化来减少排斥反应。

缓慢注射和生物材料：通过缓慢注射干细胞，并将其添加到生物材料中，使免疫系统逐渐适应新的物质，从而减少免疫反应。

HLA匹配：尽管HLA匹配不能完全预防慢性排斥，但仍是减少移植排斥风险的重要手段。对于罕见的HLA类型，HLA匹配可能具有挑战性。

免疫抑制剂和干细胞结合：在器官移植后，使用干细胞替代激素进行抗排斥治疗，以减少化学抗排斥药的使用剂量和毒性。

纳米粒子和水凝胶支架：利用纳米粒子锚定水凝胶支架持续释放免疫抑制剂，以降低免疫排斥反应。

免疫耐受诱导：通过调节T细胞的共刺激和抑制通路，以及使用静止的供体树突细胞诱导调节T细胞，实现移植的耐受性。

个体化治疗：根据患者的免疫状态、干细胞类型以及疾病特征，制定个性化的免疫控制治疗方案，以提供较适合的治疗方案

这些方法各有优缺点，需要根据具体情况综合考虑使用。未来的研究将进一步优化这些策略，以提高干细胞治疗的安全性和有效性。

打破免疫障碍，干细胞疗法的未来是充满希望的

“保镖”T细胞的开发：加州大学旧金山分校细胞设计研究所的科学家们设计出了能够保护移植干细胞不受机体排斥的免疫细胞，称为“保镖”T细胞。

2024年12月6日，加州大学旧金山分校 UCSF 细胞设计研究所在国际期刊《Science》上发布了一篇《设计合成的抑制性 T 细胞来执行局部靶向免疫保护程序》的研究结果。

研究结果表示：设计定制的合成抑制性 T 细胞以产生局部靶向免疫抑制（例如局部阻断CAR-T细胞攻击）是可行的。

这些工程化的抑制性 T 细胞可以定制以在各种疾病背景下产生靶向免疫抑制，包括癌症 NOT 门（保护交叉反应正常组织）、移植排斥和自身免疫性疾病。复杂免疫信号的合成重建使我们能够剖析免疫抑制的分子要求并设计有效的治疗细胞程序。

科学家首次设计出能保护移植干细胞不受机体排斥的免疫细胞，并在小鼠身上完成概念验证，如果未来证明这些细胞对人体安全有效，接受移植的患者就可摆脱对免疫抑制药物的需求，1型糖尿病等疾病也有望被攻克。

间充质干细胞的潜力：间充质干细胞因其低免疫原性和免疫调节作用，已成熟运用于器官移植术后免疫排斥的治疗。越来越多的证据表明，间充质干细胞有潜力解决器官移植的免疫排斥问题。

自体干细胞的应用：自体干细胞，即从患者自身细胞中产生的干细胞，被认为是规避免疫排斥的最有希望的策略。由于细胞携带与患者相同的组织抗原，它们被标记为“自身”，从而减少免疫排斥的风险。

总结

综上所述，未来的干细胞治疗有望通过基因编辑技术、开发新型免疫细胞、利用自体干细胞、间充质干细胞的应用以及探索免疫逃逸策略等方法，有效减少或避免免疫排斥现象，为患者提供更安全有效的治疗方案。

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参考资料：Nishith R. Reddy et al., Engineering synthetic suppressor T cells to execute local targeted immune protection programs. Science 386, eadl4793 (2024). DOI: 10.1126/science.adl4793

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