干细胞疗法治疗亨廷顿病的临床前试验进展

亨廷顿病 (HD)是一种遗传性常染色体显性遗传进行性神经退行性疾病，原因是中型多刺神经元丢失。亨廷顿病是由于亨廷顿基因中重复的CAG三核苷酸，导致异常亨廷顿蛋白水平升高。受影响的个体在中年期间会出现认知障碍、舞蹈病（不自主抽搐）和精神障碍等症状。

亨廷顿病患者的平均生存率为15-20年。在2000年代，涉及胎儿组织的初步研究（也用于PD治疗）显示亨廷顿病患者的临床改善很大。然而，由于患者的异质性，很难重现这些结果。

因此，焦点转向干细胞移植，目标是通过替换丢失的神经元或减少有毒亨廷顿蛋白的形成来重建功能性信息处理网络。到目前为止，仅进行了临床前研究来评估干细胞移植治疗亨廷顿病 (HD)的潜力。

干细胞疗法治疗亨廷顿病的临床前试验进展

在已完成的动物研究中，一项实验旨在研究转基因人间充质干细胞在亨廷顿病小鼠中过度表达脑源性神经营养因子 (BDNF) 的影响，其中发现BDNF水平降低与HD严重程度有关。使用了两种小鼠品系，YAC128（表现出HD 发病缓慢）和R6/2（表现出HD发病迅速）。MSC-BDNF治疗的结果是，虽然两种小鼠品系都减少了与焦虑相关的行为并增加了神经发生，但R6/2小鼠的存活率更长。

2019年，据报道，干细胞和基因治疗的结合改善了运动功能（通过旋转杆和握力评估）并延长了亨廷顿病小鼠的寿命。在这项研究中，来自iPSC的恒河猴神经祖细胞经过基因改造，以降低突变亨廷顿基因（HD的致病因素）的表达。

由于亨廷顿病中脑细胞死亡的原因之一是氧化应激，因此研究了脐带间充质干细胞在减少亨廷顿病大鼠氧化诱导的细胞死亡方面的潜力。研究表明，脐带间充质干细胞的旁分泌活性不仅可以防止氧化应激诱导的细胞死亡，还可以改善大鼠的运动功能和纹状体退化。

另一项研究表明，从ESC体外分化的人纹状体祖细胞在移植到纹状体后已经成熟并整合到转基因大鼠的突触回路中。移植后长达两个月（在大鼠被处死之前），观察到感觉运动反应的改善。然而，长期研究对于评估移植物的长期存活和电路整合至关重要。

通过基因编辑，Park和团队下调源自iPSC的神经前体细胞 (NPC) 中SUPT4H1基因（参与核苷酸重复扩增）的表达，旨在提高SCT在亨廷顿病治疗中的治疗效果。结果表明，与未经编辑的NPC治疗的HD小鼠相比，经编辑的NPC治疗的亨廷顿病小鼠运动功能得到改善，神经元密度增加，这表明基因编辑的干细胞移植在治疗亨廷顿病等突变相关疾病方面具有更高的疗效。

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