干细胞疗法：一种很有前途的脑出血治疗方法

自发性脑出血（ICH）是世界范围内最具破坏性的脑血管疾病之一，其发病率和死亡率很高。然而，仍然缺乏有效的治疗方法。

干细胞疗法在治疗自发性脑出血中显示出良好的神经保护和神经恢复作用，是一种很有前途的治疗方法。

许多研究已经证明了不同干细胞类型在脑出血中的治疗作用。潜在机制包括组织修复和替代、神经营养、促进神经发生和血管生成、抗细胞凋亡、免疫调节和抗炎等。中枢神经系统 (CNS) 的微环境也会影响干细胞疗法的效果。

本综述重点阐述干细胞治疗自发性脑出血的详细治疗策略，如细胞类型、细胞数量、时间窗和给药途径，在不同研究中差异很大，尚未确定。此外，脑出血干细胞治疗的安全性问题也不容忽视。干细胞疗法在ICH中显示出良好的治疗效果，使其成为一种有前途的治疗方法。

都有哪些干细胞用来治疗脑出血

间充质干细胞：MSCs是一种起源于早期发育的中胚层的PSC，具有自我更新和分化成多种细胞类型的能力。MSC最早是在骨髓中发现的；然而，它们也可以从脂肪组织、脐带血、外周血和其他组织中分离出来。

在特定情况下，MSCs可以在体内和体外分化为脂肪组织、骨骼、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝脏、心肌或内皮细胞。无论是培养的还是冷冻保存的MSCs都具有多向分化潜能，可以作为理想的种子细胞用于修复由衰老或疾病引起的组织和/或器官。

胚胎干细胞：胚胎干细胞是一类从早期胚胎或原始性腺中分离出来的高度未分化细胞。它们具有无限增殖、自我更新、体外多向分化等特点。在体外和体内，胚胎干细胞都可以被诱导分化为几乎所有细胞类型，包括神经元和神经胶质细胞，这使它们成为治疗中枢神经系统疾病最有希望的干细胞之一。

造血干细胞：HSCs，又称造血PSCs（hematopoietic PSCs，HPSCs），是一组来源于骨髓、胚胎肝、外周血、脐带血等造血组织的原始造血细胞。最近，越来越多的研究关注HSCs对ICH的治疗作用。索布里诺等人。研究了 ICH后循环HSC的水平，发现较高水平的HSC与ICH后三个月更好的功能结果相关。

神经干细胞：神经干细胞是存在于神经系统中的一类干细胞，具有分裂和自我更新的能力以及分化成神经元或神经胶质细胞的潜力。一些研究表明，神经干细胞移植可以促进ICH大鼠的功能恢复。移植某些基因过表达的转基因NSCs甚至可以增强其改善ICH的功能。

诱导多能干细胞：iPSCs最早由两位日本学者于2006年发现，他们利用病毒载体将四种转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）转移到分化的体细胞中，使其重编程为类似于ESCs的细胞类型. 通过引入外源基因，体细胞可以去分化为PSC，称为iPSC。

然而，iPSC治疗ICH仍处于实验阶段。秦等人的连续三份报告。讨论了iPSCs对ICH大鼠的治疗效果。他们在大鼠ICH模型中观察到iPSCs的良好治疗效果。iPSCs可以分化成神经上皮样/神经上皮样SCs和神经细胞，它们也可以分泌神经营养因子。

治疗脑出血的干细胞类型总结于图1。

胚胎干细胞（ESCs）是一种用于治疗脑出血的全能干细胞（TSC）。

间充质干细胞 (MSCs)、神经干细胞 (NSCs)、诱导多能干细胞 (iPSCs) 和造血干细胞 (HSCs) 是治疗 ICH 的最常见类型的多能干细胞 (PSC)。MSCs包括骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）、人脐带间充质干细胞（HUC-MSCs）和脂肪来源的间充质干细胞（ADMSCs）。

干细胞治疗自发性脑出血（ICH）的策略方式

治疗方式

干细胞移植主要有两种方法。一种是将合适的SCs直接移植到体内，体内环境和特定的信号分子将引导这些SCs向所需的成熟细胞分化，从而发挥必要的功能。另一种方法是分离、培养、纯化和扩增某种SC，在体外诱导其分化为具有所需功能的细胞，将这些成熟的细胞植入人体进行治疗。这两种技术的适当组合可能会对患者产生最佳效果。

干细胞给药途径

干细胞递送途径在研究中差异很大，包括脑内、心室内、鼻内、静脉内、鞘内、蛛网膜下腔内、动脉内和腹膜内方式。

脑室内/蛛网膜下腔/鞘内移植为干细胞通过血脑屏障提供了有效途径，使植入的细胞有可能通过脑脊液 (CSF) 流迁移到受伤的脑组织。然而，SCs进入血肿腔以填补巨大的缺口是极其困难的。涉及移植细胞迁移的机制仍然未知。脑内递送的SC可能形成细胞簇，阻碍它们进一步迁移到受损大脑部位，这会影响效果并限制应用。 

细胞的静脉递送克服了上述缺点并且可以负担大量SC的转移。ICH大鼠治疗中的MSCs可能会在细胞注入大鼠的股静脉或尾静脉后迁移到受伤的大脑区域。此外，G-CSF治疗可以动员HSC进入循环，从而通过静脉途径发挥作用。然而，通过生物屏障的能力或通过这种途径将足够数量的细胞输送到受损大脑区域的可行性是一个有争议的问题。

另一种替代途径是通过鼻内给药，不会造成继发性损伤。孙等据报道，早在鼻内给药后1小时，就可以在ICH脑组织中检测到鼻内给药的缺氧预处理BM-MSC 。解剖学特征可能在SCs从嗅觉上皮细胞向受损大脑的迁移中发挥重要作用。然而，确切的机制尚未阐明。总之，所有这些路线都被证明是相对安全的，没有重大并发症。最佳路线尚未确定。应综合考虑SC的类型和数量、患者的特点等多方面因素，探索更有效、更安全的途径。

用于治疗的干细胞数量

与干细胞递送途径类似，用于治疗脑出血的干细胞的量也是不确定的，这取决于多个方面，包括SC的类型、给药途径等。大多数研究使用百万规模的细胞治疗脑出血，显示出可接受的结果。不言而喻，如果移植的细胞不足，则无法发挥治疗作用，而过多的细胞，则可能导致闭塞、血栓形成等多种并发症。用于治疗脑出血的干细胞的最合适用量在临床使用前仍有待研究。

干细胞疗法的时间窗

关于干细胞治疗脑出血的时间窗，不同的研究给出了有争议的结果。一方面，大多数研究支持早期治疗。SCs的早期递送，尤其是在第一周，可以有效减少ICH后的继发性损伤，包括炎症和细胞凋亡，这有助于功能恢复，因为继发性损伤最常发生在ICH后的第一周。此外，张等人发现ICH后第3天的MSC移植比ICH80后第1、5和7天的治疗效果更好。

另一方面，一些研究表明延迟治疗对脑出血有益。在ICH后的第一周内，继发性损伤可能非常严重，以至于移植的SC可能受伤甚至死亡。ICH急性期后，SCs可以替代受损组织并重建神经元功能。

事实上，不同的细胞类型和不同的递送途径会影响SCs到达目标和工作的方式，这将导致不同的结论，因此这些研究没有可比性。需要更具体的实验，重点关注ICH的SC交付时间窗口。

免疫抑制疗法

目前尚不确定免疫抑制治疗是否需要伴随SC治疗。大多数研究在SC治疗后没有使用免疫抑制治疗，显示没有排斥反应。只有两项研究在同种异体干细胞移植后使用环孢菌素治疗ICH。一般来说，自体干细胞移植不需要免疫抑制治疗。尚无研究证实同种异体干细胞移植需要免疫抑制治疗，尚需进一步探索。

干细胞疗法对脑出血的神经保护机制

SCs在ICH中的神经保护机制涉及组织修复和替代、神经营养、促进神经新生和血管新生、抗凋亡、免疫调节和抗炎等。图2)。

组织修复和更换：如上所述，在内部环境和多种神经生长因子的影响下，许多类型的移植SCs可以分化为ICH后最常见的两种功能细胞，神经元和神经胶质细胞；它们可以迁移到受伤区域以替换受损组织并重建神经传导通路。分化方向与移植的时间点有关。

神经营养作用和促进神经发生：神经发生在ICH后脑损伤修复和功能恢复中起着重要作用，这将有利于ICH治疗。

促进血管生成：神经功能的恢复不仅取决于神经元细胞，还取决于其周围的微环境，包括血管和细胞外基质（ECM）。血管生成是指新血管的形成，可以帮助修复组织。血管生成发生在包括ICH在内的许多脑损伤期间，这成为关键的治疗靶标。移植的MSCs可以分泌VEGF以促进血管稳定并减少ICH后VEGF诱导的BBB分解。

抗凋亡作用：另一个广泛研究的干细胞治疗脑出血的机制是抗细胞凋亡。细胞凋亡涉及几乎所有神经系统疾病，包括ICH，它也负责神经功能恢复。

免疫调节和抗炎作用：最后，SCs还对ICH发挥免疫调节和抗炎作用。MSCs可以在体外形成免疫调节功能，这在脑缺血动物模型中得到证实。

干细胞疗法的安全性

如前所述，越来越多的实验和临床研究表明干细胞治疗自发性脑出血具有良好的疗效。然而，干细胞治疗的安全性和可靠性不容忽视。干细胞的管理可能会导致严重的不良反应和/或并发症，这对其应用施加了限制。一些研究报告称，过多的干细胞和/或过快的输注速度可能会因血栓形成或栓塞导致血管闭塞。一些研究认为移植的SC可能导致一定程度的免疫排斥反应，因此建议同时进行免疫抑制治疗。

结论与展望

最重要的是，干细胞疗法对自发性脑出血显示出良好的治疗效果，使其成为自发性脑出血的有前途的治疗方法。

目前，由于缺乏临床研究，大多数研究都是在动物模型中进行的。少数关于自发性脑出血患者干细胞移植的临床试验已经为我们提供了乐观的结果。目前还需要大规模和多中心的临床试验。

相信随着干细胞移植技术的不断发展，干细胞疗法必将在自发性脑出血的临床治疗上取得重大突破。

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