什么是干细胞疗法，干细胞疗法的现状概述！

干细胞疗法作为再生医学的一种方式被认为是现代科学和医学领域中最有前途的学科之一。这种先进的技术为一些人类最危及生命的疾病提供了变革性和潜在治愈性治疗的无限可能性。再生医学正迅速成为医疗保健领域的下一件大事，其特定目标是修复并可能替换患病的细胞、组织或器官，并最终恢复正常功能。

最近的研究报告称，干细胞疗法已成功转化为患者，这让人们更加希望这种再生策略有朝一日可以成为治疗多种令人烦恼的疾病的方法。事实上，过去几年见证了围绕干细胞疗法的临床试验取得了相当大的进步。其中一些试验对各种疾病产生了显着影响。

然而，尽管越来越多的出版物报告了基于干细胞疗法的成功案例，但大量临床试验尚未获得监管机构的全面批准，无法作为干细胞疗法进行验证。迄今为止，最成熟的干细胞治疗是用于治疗血液和免疫系统疾病的骨髓移植。

在这篇综述中，描述了干细胞疗法发展的进展和挑战，重点是干细胞在牙科中的应用，以及在几种疾病的再生治疗方式方面取得的进展。还讨论了这些治疗的局限性和该领域持续存在的挑战，同时阐明了将基于自体干细胞的干预措施转化为安全有效疗法的伦理和监管挑战。

什么是干细胞疗法

基于干细胞的疗法被定义为从根本上涉及使用任何类型的活人类干细胞（包括胚胎干细胞 (ESC)、iPSC 和成体干细胞）进行自体和同种异体疗法的疾病或医学状况的任何治疗。当需要组织和器官移植时，干细胞提供了完美的解决方案，因为它们能够分化成修复病变组织所需的特定细胞类型。

然而，基于干细胞的疗法的复杂性常常导致研究人员寻找稳定、安全且易于获取的干细胞来源，这些干细胞来源有可能分化成多个谱系。因此，谨慎选择适合临床应用的干细胞类型至关重要。

干细胞分类

主要有三种类型的干细胞。除了独特的差异化能力外，它们三者都具有自我更新的重要特性。然而，应该注意的是，干细胞不是同质的，而是存在于发育层次中。

最基本和未发育的干细胞是全能干细胞。这些细胞能够发育成完整的胚胎，同时形成胚外组织。这种独特的特性是短暂的，从卵子受精开始，到胚胎达到四到八个细胞阶段结束。之后细胞经历后续分裂，直到达到胚泡阶段，在胚泡阶段它们失去全能性并呈现多能特性，其中细胞只能分化成每个胚胎胚层（外胚层、中胚层和内胚层）。

这个阶段的细胞被称为“胚胎干细胞”，是通过在涉及破坏形成胚胎的过程中从囊胚的内细胞团中分离出来的。连续分区后，多能性特性丧失，分化能力变得更加受谱系限制，其中细胞变得多能意味着它们只能分化成与起源组织相关的有限类型的细胞。这是“成体干细胞”的特性，它有助于在生物体的整个生命周期内创造一种体内平衡状态。

成体干细胞以代谢静止状态存在于身体的几乎所有特殊组织中，其中包括骨髓、口腔和牙齿组织等（这有助于在生物体的整个生命周期内创造一种体内平衡状态。成体干细胞以代谢静止状态存在于身体的几乎所有特殊组织中，其中包括骨髓、口腔和牙齿组织等（这有助于在生物体的整个生命周期内创造一种体内平衡状态。成体干细胞以代谢静止状态存在于身体的几乎所有特殊组织中，其中包括骨髓、口腔和牙齿组织等。

许多作者认为成人干细胞是基于干细胞疗法的黄金标准。成体干细胞显示出临床成功的迹象，尤其是在造血移植中。与胚胎干细胞相反，成体干细胞不受关于其起源的有争议观点的影响。事实上，ESC的衍生涉及破坏人类胚胎，这使得它们对于很大一部分人的道德和宗教信仰来说是不可接受的。

干细胞研究的转折点

2006年，Shinya Yamanka成功地生成了具有与胚胎干细胞相同特性和遗传特征的细胞，从而在干细胞研究领域取得了科学突破。这是通过四种转录因子混合物的瞬时过表达实现的；OCT4、SOX2、KLF4和MYC在完全分化的体细胞中，即成纤维细胞。这些细胞被称为iPSC，自此改变了干细胞研究领域。这些细胞最重要的特征是它们能够像胚胎干细胞一样分化成任何胚层，从而排除了围绕它们使用的伦理争论。iPSCs技术的发展创造了一种识别和治疗疾病的创新方法。由于它们可以从患者自身的细胞中产生，因此iPSC在生产可用于自体移植的多能性患者匹配细胞方面具有广阔的前景。

干细胞研究的治疗转化

随着近年来干细胞基础研究的快速发展，相对较新的研究学科“转化研究”在基础研究成果的基础上有了显着发展，以开发新疗法。临床转化途径在获得适当的监管批准后开始。转化研究的重要性在于它作为过滤器的作用，以确保只有安全有效的疗法才能进入临床。它弥合了从长凳到床的差距。

目前，一些利用成体干细胞的干细胞疗法在临床上可用，主要包括造血干细胞的骨髓移植和严重烧伤的皮肤移植。迄今为止，有超过3,000项涉及使用成人干细胞的试验在WHO国际临床试验登记处注册。此外，还注册了涉及新的和有吸引力的基于iPSC的疗法的初步试验。事实上，首次使用iPSC的临床尝试报告了治疗黄斑变性的成功结果。鉴于细胞治疗领域相对不成熟，此类试验的结果将有助于了解实现成功治疗所需的时间范围，并有助于更好地了解疾病。以下部分讨论了一些最重要的临床试验的已发表数据，这些试验涉及在医学和牙科中使用不同类型的干细胞。

干细胞治疗神经退行性疾病

在体外从干细胞成功生成神经细胞为当前针对神经退行性疾病的基于干细胞的临床试验铺平了道路。这些疗法不仅旨在延缓帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和多发性硬化症 (MS) 等不可恢复的神经退行性疾病的进展，而且还专注于彻底治疗此类疾病。

干细胞治疗帕金森病 (PD)

PD的特征在于中脑多巴胺能神经元的快速丢失。使用人类ESC细胞治疗PD的首次尝试是通过生成类多巴胺能神经元，后来人类iPSC被提议作为克服ESC争议的替代方案。这两种细胞都有希望获得源源不断的多巴胺能神经元，而不是以前使用的胎儿脑组织。最近，2018年8月，Shinya Yamanka启动了首个获批的使用 iPSC治疗PD的临床试验。招募了7名患有中度PD的患者。使用供体匹配的同种异体细胞来避免该疾病的任何遗传影响。该试验背后的策略涉及多巴胺能祖细胞的产生，然后通过特殊设备将其手术移植到患者的大脑中。此外，给予免疫抑制药物以避免任何不良反应。到目前为止的初步结果显示了治疗的安全性。

干细胞治疗多发性硬化症

MS是中枢神经系统的炎症和神经退行性自身免疫性疾病。基于干细胞的疗法现在正在探索阻止疾病进展和逆转神经损伤的可能性。Celgene TM公司于2014年进行了一项注册的1期临床试验，使用胎盘来源的间充质干细胞 (MSC) 输注治疗MS患者。该试验在美国的6个中心和加拿大的2个中心进行，包括16名患者。结果表明，细胞输注是安全的，没有反常加重的迹象。同时，患者的临床反应表明细胞治疗改善MS状况。

干细胞治疗肌萎缩侧索硬化

ALS是一种神经退行性疾病，会导致运动神经元退化，从而导致肌肉性能紊乱。治疗ALS的第一次尝试是通过在小鼠模型中移植MSC。这个实验的结果是有希望的，导致疾病表现的减少，从而提供了主要证据。基于这些结果，几项计划/正在进行的临床试验正在进行中。这些试验主要评估所提出概念的安全性，迄今为止尚未证明临床成功。值得注意的是，虽然临床前研究报告说，来自未患病个体的细胞优于来自ALS患者的细胞；大多数尝试的临床试验都采用了自体移植。该信息可能解释了没有报告治疗改善的原因。

干细胞治疗脊髓损伤

使用干细胞的其他神经适应症是脊髓损伤。尽管不同形式的神经干细胞和少突胶质细胞祖细胞的移植除了神经连通性之外还导致了轴突的生长，这为修复提供了可能性, 恢复功能的证据尚未在严格的临床试验中建立。尽管如此，日本最近还是批准了脊髓损伤的干细胞治疗。这一批准是基于尚未公布的临床试验，涉及 13名最近遭受脊髓损伤的患者。日本团队发现，注射从患者骨髓中分离出的干细胞有助于恢复一些失去的感觉和活动能力。这是第一个获得政府批准提供给患者的基于干细胞的治疗脊髓损伤的方法。

干细胞治疗眼部疾病

目前注册的干细胞疗法临床试验中有大量针对眼部疾病。这主要是因为眼睛是免疫特权部位。大多数这些试验跨越多个国家，包括日本、中国、以色列、韩国、英国和美国，并实施同种异体ESC系。

值得注意的是，第一个实施使用自体iPSC衍生视网膜细胞的临床试验是在日本进行的，该试验遵循了日本政府于2014 年颁布的新监管法，以规范再生医学应用。该试验招募了两名患者，第一名患者使用iPSC生成的视网膜细胞片接受黄斑变性治疗。经过1年的随访，没有包括异常增殖和全身恶性肿瘤在内的严重并发症的迹象。此外，在第二年的随访中，移植的视网膜上皮片没有排斥的迹象。最重要的是，报告了治疗眼矫正视力的迹象。这些结果足以得出结论，基于iPSC的自体移植是安全可行的。

干细胞治疗糖尿病

由于免疫系统紊乱，胰腺β细胞在1型糖尿病中被破坏，而在2型糖尿病中，胰岛素不足是由β细胞无法正常产生胰岛素引起的。在这两种情况下，受影响的细胞都是β细胞，并且由于胰腺不能有效地从内源性成体干细胞再生胰岛，因此测试了其他细胞来源。多能干细胞 (PSC) 被认为是β细胞替代策略的首选细胞。目前，有一些行业赞助的临床试验已注册以使用ESC替代β细胞为目标。这些试验围绕着将产生胰岛素的β细胞移植到皮下封装装置中，以保护细胞免受1型糖尿病患者的自身免疫。

加利福尼亚州的ViaCyte^TM公司最近启动了I/II期试验（NCT02239354) 于2014年与哈佛大学合作。该试验涉及40名患者，并使用两个由ESC产生的产生胰岛素的β细胞皮下胶囊。由于移植细胞易于监测和恢复，结果应该很有趣。该试验之前的临床前研究证明血糖校正成功，并且该装置在174天后成功取回并且包含活的胰岛素生成细胞。

牙科中的干细胞

干细胞已成功地从人类牙齿中分离出来，并被研究以测试它们再生牙齿结构和牙周组织的能力。据报道，MSCs已成功分离自牙齿组织，例如恒牙和乳牙的牙髓、牙周韧带、根尖乳头和牙囊。这些细胞被描述为极好的细胞来源，因为它们易于获取，能够分化成成骨细胞和成牙本质细胞，并且没有伦理争议。此外，牙科干细胞通过细胞间相互作用或旁分泌效应表现出卓越的免疫调节能力。非牙科来源的干细胞也被建议用于牙科组织和骨再生。迄今为止，有超过6,000项临床试验涉及使用干细胞，但全世界只有44项注册临床试验涉及口腔疾病。下文讨论了基于干细胞的临床试验以及针对口腔疾病治疗的报告结果。

牙髓再生

Nakashima等人报道了第一项使用自体牙髓干细胞 (DPSC) 进行完全牙髓再生的人体临床研究。2017年。该试点研究基于同一组进行的广泛临床前研究。招募患有不可逆牙髓炎的患者，并在DPSCs移植后随访6个月。施用粒细胞集落刺激因子以诱导干细胞动员以富集干细胞群。研究小组报告说，在进行牙髓切除术的磨牙和前磨牙中，使用接种在胶原支架上的DPSCs是安全的。在临床和实验室评估中未发现不良事件或毒性。所有患者在细胞移植后均获得阳性电髓测试。此外，从头的磁共振成像根管中形成的组织表现出与正常牙髓相似的结果，这表明牙髓再生成功。

另一个小组进行了一项临床试验，招募了被诊断患有坏死牙髓的患者。来自乳牙的自体干细胞被用于诱导牙髓再生。干预一年后的病例随访报告了牙髓再生与血管供应和神经支配的证据。此外，在接受DPSCs移植的患者中没有观察到不良反应的迹象。两项试验都在进行下一阶段，但取得的结果令人鼓舞。

牙周组织再生

Aimetti等人进行了一项研究，其中包括11名患有慢性牙周炎的患者，除了一颗需要拔除的重要牙齿外，还有一个深部骨内缺损。在存在胶原海绵支架的情况下，牙髓组织通过50µm过滤器，然后移植到牙周病引起的骨缺损处。临床和影像学评估都证实了这种治疗干预的有效性。牙周检查、附着水平和探查深度除了显着提高牙龈边缘的稳定性外，还显示出改善的结果。此外，射线照相分析证明了骨再生。

下颌骨缺损的再生

2009年进行了第一项使用DPSCs进行口颌面部骨再生的临床研究。本研究中的患者在拔除第三磨牙后遭受极度骨质流失。将在胶原海绵支架上培养的DPSC组成的生物复合物应用于受影响的部位。治疗6个月后证明了受损区域的垂直修复和牙周组织的完全修复。三年后，同一组发表了一份评估DPSCs移植后再生骨稳定性和质量的报告。组织学和先进的全息断层扫描表明，新形成的骨骼均匀血管化。然而，它是致密型，而不是该区域通常的骨质类型。

干细胞治疗干燥综合征

干燥综合征 (SS) 是一种以口干和眼干为特征的全身性自身免疫性疾病。一种新的SS治疗方法。Xu等人报道了在24名患者中使用MSCs输注。 这种治疗背后的策略是基于MSCs的免疫调节功能。输注的MSC以基质细胞衍生的因子1依赖性方式向炎症部位迁移。该临床试验报告的结果表明，SS患者的自身免疫受到抑制，随后唾液腺分泌得到恢复。

干细胞疗法的现行监管指南

随着使用干细胞作为治疗方法的临床试验数量的增加，制定监管指南和标准以确保患者安全的需求变得越来越重要。然而，干细胞疗法是一个相当新的领域，这一事实使其受到尚未规范的科学、伦理和法律争议。该领域的主要国家已经制定了为该目的服务的指导方针。最近，美国食品和药物管理局 (FDA) 发布了监管指南，以确保这些治疗方法安全有效。这些指南指出；涉及经过最低限度操作且旨在用于均质使用的干细胞的治疗不需要上市前批准即可生效，并且仅应遵守针对疾病传播的监管指南。

2015年，中国国家卫生计生委和食品药品监管总局下发了《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》，要求加快干细胞临床研究机构备案工作，确保符合条件的医疗机构规范地开展干细胞临床研究，促进干细胞临床研究健康发展。

2016年，中国国家重点研发计划“干细胞及转化研究”专项立项，每年一次项目申报，截止2020年国家拨付资金约26亿，扶持项目共136项，涉及干细胞的基础研究、动物研究与临床试验等环节。

2017年5月，中国国家六部委联合出台《“十三五”健康产业科技创新专项规划》，明确将干细胞与再生医学列为发展的重点任务，同时深入开展干细胞与疾病发生等方面的应用研究和转化开发，加快临床应用的研究进展。

2018年1月，中国国家知识产权局《知识产权重点支持产业目录（2018年本）》，产业目录附件中明确将干细胞与再生医学划为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一。

2019年9月，中国国家21个部门关于印发《促进健康产业高质量发展行动纲要（2019-2022年）》的通知，支持前沿技术和产品研发应用，加快干细胞与再生医学、生物医学大数据分析等关键技术研究和转化。

迄今为止，获得有条件批准的治疗包括靶向治疗；脊髓损伤、心脏病和肢体缺血。最后，监管机构现在要求对细胞产品应用标准化和安全法规协议，其中包括使用无异源培养基、重组生长因子以及“良好生产规范”(GMP) 培养用品。

干细胞疗法面临的挑战和伦理问题

基于干细胞的疗法面临许多需要紧急解决的障碍。最持久的担忧是关于使用胚胎干细胞的伦理冲突。如前所述，ESC的效力要优越得多；然而，它们的推导需要破坏人类胚胎。的确，iPSC的发现克服了这种担忧；然而，iPSC本身目前面临着另一场伦理争议，即解决其无限分化能力的问题，并担心这些细胞有朝一日可能会应用于人类克隆。在治疗中使用iPSC仍然被认为是一种高风险的治疗方式，因为这些细胞的移植可能会诱发肿瘤形成。至于间充质干细胞，这些细胞已被普遍认为是安全的，但持续监测和长期随访应成为未来研究的重点，以避免治疗后形成肿瘤的可能性。

最后，可以假设目前干细胞疗法领域面临的最具挑战性的伦理问题之一是越来越多的诊所提供未经证实的干细胞疗法。因此，研究人员在道义上有义务确保在追求临床转化进展的过程中不损害伦理考虑。

结论

由于在过去十年中进行的大量研究，干细胞疗法日益成为切实可行的现实。尽管面临许多挑战，但随着每一项研究的开展，干细胞应用的可能性都在增加。

目前，干细胞领域的进展非常有希望，有报道称在治疗各种疾病方面取得了临床成功；神经退行性疾病和黄斑变性进展迅速。iPSC正在征服干细胞研究领域，利用患者自己的细胞治疗疾病的无限可能。使用间充质干细胞再生牙齿和牙周组织已经进入临床，很快就会成为一种有效的治疗方法。

尽管挑战看似艰巨，但干细胞研究正在迅速推进，细胞疗法很快就会得到应用。幸运的是，目前全球为制定监管指南和标准以确保患者安全做出了巨大努力。在不久的将来，基于干细胞的疗法将显着影响人类健康。

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