干细胞疗法治疗糖尿病性多发性神经病的最新进展和未来方向

糖尿病性多发性神经病 (DPN) 是长期糖尿病最常见但被忽视的并发症。近30%的住院糖尿病患者和20%的社区糖尿病患者患有糖尿病性多发性神经病；每年的发病率约为2%。

在世界范围内，严格的血糖控制是唯一被接受的预防DPN发展的治疗策略，尤其是在1型糖尿病中。在药理学方法中，醛糖还原酶抑制剂正在日本和印度临床使用。硫辛酸和苯磷硫胺已获得临床许可用于治疗 DPN。然而，DPN进展期尚无可治愈的治疗方法。已经提出了两种治疗DPN的理想策略；一种是基因疗法，另一种是细胞疗法。

十多年来，干细胞疗法因其新颖的方法已被用作治疗不同类型疾病的方法。干细胞分化为特定类型细胞以及再生组织和身体器官的强大潜力已在多项研究中得到证实。干细胞疗法被认为是一种有前途的再生疗法，用于治疗包括DPN在内的不同神经系统疾病，因为它具有再生能力和旁分泌多种因子，例如血管生成因子和神经营养因子。在本文中，我们将讨论细胞疗法治愈进行性DPN的可能性和未来。

糖尿病性多发性神经病的临床表现

DPN主要是影响下肢远端的远端对称性感觉性多发性神经病。在大多数患者中，多发性神经病的症状可描述为“阳性和阴性症状”。阳性症状是表面灼痛、感觉异常、深度疼痛、感觉迟钝、接触引起的不适和阵发性刺痛。这些在夜间恶化 。阴性症状是失去触觉、振动、针刺、热和冷的感觉。

糖尿病性多发性神经病的病因

迄今为止，DPN的确切机制仍不清楚。然而，高血糖通常被认为是1型和2型糖尿病中DPN的主要原因。最近的文献提出了许多可能有助于DPN发展的潜在途径（图1）。

葡萄糖在细胞内的过量积累会导致活性氧 (ROS)、微血管损伤、神经营养因子减少、神经血流受损、神经元完整性降低、神经传导速度和神经能量降低失败。此外，血脂异常主要发生在2型糖尿病中，并且与DPN有关。血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和成纤维细胞生长因子-2（bFGF）等生长因子具有神经营养和血管生成作用。

在糖尿病 (DM) 中，所有这些成分都减少，导致功能性萎缩甚至神经细胞死亡，这就是DPN的病因。炎症介质如 NF-κB、TNF-α、TGF-β是由于各种葡萄糖诱导途径而产生的，这些途径会诱导氧化应激和髓磷脂损伤。胰岛素受体已在背根神经节中表达，并发现胰岛素在周围神经中的神经营养作用。胰岛素发挥其神经营养作用，促进神经元生长和存活，胰岛素抵抗导致神经营养信号减少，从而导致周围神经的发病机制。

目前治疗糖尿病性多发性神经病的方法有哪些？

预防：综上所述，高血糖和胰岛素缺乏在DPN的发病中起着重要作用。控制血糖和改变生活方式是预防DPN的主要重点。

血糖控制：对于1型糖尿病，78%的患者通过加强严格的血糖控制来降低糖尿病的发病率。然而，通过控制血糖状态，DPN的相对风险降低了5–9%。强化胰岛素治疗可以预防或延缓DPN的发展。

药理学方法：DPN会降低生活质量并加剧抑郁和社会功能障碍。除了生活方式管理或血糖控制之外，DPN还需要一种药理学方法。有四类药物可用于DPN： 1. 抗惊厥药；2.抗抑郁药；3. 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)；4.阿片受体激动剂和外用剂。

尽管所有这些DPN药物都可以减轻症状，但没有一项研究显示出预防DPN进展的有效性。

血管生成和神经营养因子治疗：神经营养因子如NGF、IGF1和 IGF2以及睫状神经营养因子 (CNTF) 或神经胶质细胞系衍生的神经营养因子 (GDNF) 已被证明可以改善动物模型中的 DPN。

VEGF在一定程度上显示出改善DPN的益处。肌内注射FGF-2可增加坐骨神经的血流量并提高神经传导速度。此外，预防和最大限度地减少代谢紊乱、血管损伤、神经元细胞损伤、神经灌注和缺血对于DPN可能是可行的 。

干细胞疗法治疗糖尿病性多发性神经病

在几项研究中，干细胞疗法似乎非常有希望用于治疗DPN。干细胞可以分化成修复受损周围神经和血管所必需的细胞。将成体干细胞和生长因子注入受损区域以减轻疼痛并改善流向神经的血液。在我们的综述中，我们讨论了各种类型的干细胞及其参与DPN治疗的机制。

骨髓单核细胞治疗

骨髓来源的细胞疗法因其独特的性质而成为最被接受的疗法。使用循环细胞或BM衍生细胞的一个优点是它们可以从患者的骨髓中采集并重新引入患者体内。因此，没有移植物排斥的机会。骨髓 (BM) 是单核细胞 (MNC) 的来源。BM-MNC是一个术语，用于指代骨髓中的所有细胞均具有单分叶或圆形细胞核以及细胞质中颗粒不足。骨髓来源的单核细胞 (BM-MNC) 是一组异质细胞，主要包括内皮祖细胞 (EPC)、间充质基质细胞 (MSC) 和造血干细胞 (HSC)。

使用BM-MNCs作为细胞治疗来源的一个优势是它们很容易获得。它们可以通过离心从骨髓中分离出来，不需要离体培养系统。一些研究表明在DPN的情况下使用BM-MNCs的有益效果。他们通过增加血管生成因子（例如 VEGF、FGF-2和血管生成素-1）的水平来改善新血管形成（图2）。

间充质干细胞疗法

间充质基质细胞 (MSCs) 是一种多能细胞，普遍存在于几乎所有产后器官和组织中，例如脐带、胎盘和牙髓，所有这些都具有分化特性，这是多能的。同时，MSC是治疗DPN的绝佳候选者。直到 2023年1月，根据https://clinicaltrials.gov的声明（2022年12月16日访问），已对MSC进行了近1158项临床试验。然而，其中大部分是评估MSCs在肝、神经、肾、骨/软骨或自身免疫性疾病中有效性的I期或II期。

牙髓干细胞疗法

牙髓干细胞（DPSCs）是位于牙髓腔内的间充质干细胞。近江等人。报道了将DPSCs移植到DPN大鼠模型骨骼肌的后肢中，改善了坐骨运动/感觉神经传导速度和坐骨神经血流。

胚胎干细胞疗法

胚胎干细胞疗法 (ESC) 是治疗DPN的可能候选者之一，因为它可以无限再生并且适合分子操作能力。

干细胞治疗的挑战

时至今日，细胞疗法仅应用于动物模型，大部分报道对DN的治疗持积极态度。然而，在这些研究中观察到一些特殊的挑战。在开始人体试验之前，必须面对这些挑战：

1. 肿瘤形成的风险，

2. 移植物排斥，

3. 细胞存活和达到必要性的最佳剂量，

4. 移植途径。

移植途径

对于移植细胞的功效和活力，必须考虑移植的情绪，无论是局部的、眼内的还是全身的。如果没有适当的剂量和移植途径，疗效就会降低或观察不到。对于治疗糖尿病足溃疡，目前主要使用 BM-MSCs 作为非血管注射给药。全身给药可能是最具挑战性的给药途径之一。然而，这将需要大量细胞才能到达靶组织，并且移植细胞的功效可能会降低。

结论和未来方向

综上所述，虽然干细胞移植治疗目前还面临诸多问题，但随着相关技术和监管体系的发展，干细胞移植在医学领域的研究会逐渐深入。在未来，间充质干细胞在实验室研究的基础上，会越来越广泛的应用于治疗DPN的相关临床研究中。

参考资料：Brain Sci. 2023, 13(2), 255; https://doi.org/10.3390/brainsci13020255

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