干细胞疗法治疗勃起功能障碍：迈向未来治疗的一步

勃起功能障碍 (ED) 定义为无法开始或维持令人满意的性交勃起，是最普遍的男性性障碍。普遍接受的估计患病率在40至70岁的男性中为 50%，其中近15%的患者报告完全性勃起障碍，其余患者经历任何程度的勃起障碍。

近年来，随着心血管疾病、动脉粥样硬化、代谢综合征、糖尿病或前列腺癌等ED可改变危险因素的增加，导致其患病率增加。不包括心因性ED，器质性DE是血管、内分泌、神经和解剖结构物理损伤的结果，所有这些都包含一个复杂的结构通路网络，需要整合来自神经、海绵体肌肉和内皮的信号以产生阴茎勃起。

勃起功能障碍 (ED) 的药物治疗中缺乏或部分反应的改善导致了再生医学领域微创新治疗方式的发展。

在过去的十年中，已经出现了新的治疗方式，不仅针对对症治疗，而且还具有治愈目的。在这些新的治疗方式中，包括冲击波疗法、富含血小板的血浆注射和干细胞疗法 (SCT)。随着干细胞研究的进展，人们推测干细胞可以分化为内皮细胞、神经细胞和平滑肌细胞，以替代与 ED相关的阴茎结构组织损伤。这些细胞系的体外分化在各种动物模型的临床前环境中显示出可喜的结果；然而，它们治疗效果的主要来源似乎与它们在周围组织中增强的旁分泌作用有关。

多年来，已经使用了不同来源的干细胞。间充质干细胞 (MSC) 是一种多能成体干细胞群，能够自我更新和分化成多个细胞系，代表了研究最广泛和使用最广泛的用于治疗ED的细胞群。与其他细胞来源相比，由于其遗传稳定性，它是从使用中产生的伦理考虑最少的细胞系，并且由于其遗传稳定性而具有最小的致癌潜力。MSC可以从生物体中存在的多种细胞群中获得。骨髓干细胞 (BMSC)、脂肪干细胞 (ADSC)、羊水干细胞 (AFSC)、胎盘干细胞 (PSC) 和尿液干细胞均已用于动物或人类临床试验。

2023年2月11号，西班牙塞维利亚Universitario Virgen de la Macarena医院泌尿科在《Life》国际期刊杂志，发表了一篇关于干细胞疗法治疗勃起功能障碍如何走向未来的文章，文章对用于治疗ED的干细胞疗法进行了文献综述。内容涵盖多项干细胞疗法治疗勃起功能障碍的案例，表示干细胞疗法是一种新型的ED治疗方法，具有潜在的未来应用。

方法：西蒙-罗德里格斯等研究人员在PubMed 和Clinicaltrials.gov中搜索了术语“勃起功能障碍”和“干细胞疗法”。文献检索以英文进行，包括2010年至2022年的文章。

结果：涉及干细胞疗法的ED新治疗方式不仅以治愈为目的，而且旨在避免不必要的不良反应。已经描述了几种干细胞来源，每种都具有独特的特性和潜在的应用，并且已经探索了不同的递送方法。

近年来，有限数量的介入性研究提供了使用安全性的证据，以及治疗 ED的有希望的结果，尽管没有足够的研究来产生适当的方案、剂量或细胞谱系，或确定一种作用机制。干细胞疗法治疗勃起功能障碍的基础研究

大量临床前研究旨在证明干细胞疗法对治疗继发于不同病因的ED的疗效：衰老、糖尿病、高甘油三酯血症、海绵体神经损伤等。

2017年，侯等人进一步审查了关于在CNI以外的ED大鼠模型中使用脂肪来源干细胞 (ADSC) 的现有证据，包括其他病因，如糖尿病、吸烟、放疗和白膜损伤。荟萃分析结果显示，使用ADSC可以使受损的勃起组织再生并有助于勃起功能的恢复。随后的发现包括这些细胞分泌的一系列伴随物质，因此发挥了一种旁分泌作用，在亚组分析中与单独的ADSC相比显着改善了勃起功能。

干细胞疗法治疗勃起功能障碍的临床研究

自2010年以来，ClinicalTrials.gov共注册了23项旨在评估干细胞疗法治疗ED的安全性和有效性的介入研究，其中9项研究已经完成。表1总结了它们的主要特征、测量结果、干预类型和结果。

用于人类治疗的干细胞的主要来源包括骨髓来源的干细胞 (BMSC) 和 ADSC；尽管如此，也使用了源自脐带 (UCSC) 和胎盘 (PSC) 的 MSC。大多数已发表的研究中采用的主要细胞输送方法是直接海绵体内注射。大多数研究方案都是以类似的方式设计的。

首先，在自体移植的情况下，需要从患者的骨髓组织或脂肪（脂肪细胞）中分离出所需的干细胞，在同种异体移植中需要从健康的供体中分离出所需的干细胞。这个过程之后通常是分离的克隆细胞的体外培养扩增。最后，获得的产品可以两种方式使用，直接将干细胞注射到目标患者体内，或者在海绵体内注射。

在大多数研究中，主要由试验性I/II期临床试验组成，主要测量结果是对勃起功能总体影响的耐受性和安全性。一般而言，没有发现源自 MSC的ICI的严重副作用。脐带 (UCSC) 和胎盘来源 (PSC) 干细胞

Bahk等人发表的第一个人体临床试验。2010年首次在实验环境中使用同种异体UCSC治疗糖尿病衍生的ED。对7名年龄在57至83岁之间的男性进行了1.5×107细胞的ICI。大多数患者在一个月内恢复了自发勃起，并且这些结果在6个月的随访期间保持不变。

此外，还观察到治疗开始两周后血糖水平下降，这可能解释了MSCs在糖尿病治疗中的潜在益处。

2016年，Levy等人发表的后期I期临床试验中，对此进行了全面评估。在这项研究中，对8名患有完全PDEi无反应性ED的患者进行了为期6个月的随访。

分析了胎盘干细胞 (PSC) ICI后治疗衍生的不良反应以及血流动力学和功能结果。没有发现严重的不良事件，并且观察到平均阴茎动脉血流有所改善，该改善在治疗开始后6个月内得以维持。骨髓来源的干细胞 (BMSC)

Bieri等人在糖尿病衍生的ED领域，AlDemour等人在糖尿病患者中进行了两项连续的临床试验，探索使用自体BMSC和同种异体沃顿氏胶质干细胞 (WJSC) 治疗ED。

在第一次试验中，发现BMSC的ICI是安全有效的，在国际勃起功能指数 (IIEF-15) 和勃起硬度评分 (EHS) 问卷调查中有显着改善。

第二，首次在22名患有ED的糖尿病患者的总样本中探索了WJSC的两次连续ICI的使用。在12个月的随访中观察到通过IIEF-15和EHS问卷和双重多普勒阴茎超声成像 (DPE) 测量的耐受性、安全性和有效性的阳性结果。

脂肪来源的干细胞 (ADSC)

正如我们之前提到的，用于ED治疗的另一个研究最多的MSC来源是脂肪组织。ADSC是代谢活跃的细胞，在受损组织血管重建、细胞凋亡抑制和免疫调节过程中具有重要作用。脂肪干细胞通过分泌细胞外基质因子、大量细胞因子和其他生长因子（包括VEGF和bFGF）发挥重要的旁分泌作用，所有这些都具有血管生成和抗细胞凋亡特性。

在Garber等人于2015年进行的一项小型研究中，1.5×107将ADSC注射到6名糖尿病患者体内。ICI由培养后获得的ADSC组成，而不是分离 SVF。6名患者中有4名在一个月内恢复了自发性晨勃，在ICI后最后一个月借助PDEi治疗能够进行性交长达12个月。这些结果与Haahr领导的丹麦小组发表的结果一致，表明自体ADSC的ICI对根治性前列腺切除术后的ED患者是一种安全有效的治疗方法。在12个月的随访中没有观察到不良事件。IIEF-15评分结果在治疗后6个月显着改善，并且改善持续到12个月。

重要的是要注意，在纳入时术前勃起功能和尿失禁正常的患者中观察到了这种改善。同一工作组正在进行的III期研究已获得授权，目前正在对更大的前列腺切除术后受试者样本进行研究。

其他干细胞来源

大多数已发表的研究都使用了来自骨窄组织和脂肪组织的干细胞，但已经测试了来自各种菌株的其他类型的干细胞。

Ory等人的一项回顾性研究。分析了使用经心内膜人间充质干细胞 (hMSC) 注射干细胞治疗勃起功能障碍的心肌病患者的效果。hMSC 是自体和同种异体的，具有不同剂量的20、100和2亿个细胞。该事后分析首次使用随机、安慰剂对照数据研究SCT对勃起功能的影响。

Zasieda等人的研究。报道了使用间充质干细胞来源的外泌体 (MSC-DE) 每周一次静脉注射，持续六周，MSC-DE注射联合低强度冲击波疗法 (LISWT) 每周两次，3000次冲击和3Hz频率。与基线相比，IIEF评分显着增加，并在治疗后显着改善峰值收缩速度和降低舒张末期阴茎速度。

2021年，Mirzaei等人使用从口腔粘膜分离的干细胞的海绵体内注射，剂量为50-6000万个细胞。这项包含对照组的随机临床试验的结果得出结论，海绵体内干细胞注射改善了糖尿病患者的性功能以及阴茎动脉的PSV和RI指数，并且没有观察到副作用。

讨论

一般而言，干细胞疗法治疗ED的介入性研究已经显示出可喜的结果，并观察到勃起功能的改善。这些改善可以通过血液动力学参数（平均阴茎动脉流量）或通过性功能问卷（IIEF-15或EHS）来衡量。尽管大多数研究支持MSC-ICI的安全性和治疗效果，但现有研究难以标准化。

干细胞疗法是一种实验性治疗方式。由于其实验性质，缺乏使用和制造标准化，导致干细胞处理实验室之间可能存在差异。多样性可能导致不一致和可变的响应，以及实验环境中的可复制性差。应努力优化 MSC制造和加工，建立质量标准并促进立法措施以获得更好的结果和同质性。

结论

用于治疗勃起功能障碍的干细胞疗法代表了一种有前途的潜在疗法。然而，缺乏确凿的高水平证据，这些类型的干预措施只能在实验环境中考虑。基础研究和动物模型的结果令人印象深刻，但需要更多的人体研究才能将其作为治疗ED的一种选择。

参考文献：Pérez-Aizpurua, X.; Garranzo-Ibarrola, M.; Simón-Rodríguez, C.; García-Cardoso, J.V.; Chávez-Roa, C.; López-Martín, L.; Tufet i Jaumot, J.J.; Alonso-Román, J.; Maqueda-Arellano, J.; Gómez-Jordana, B.; Ruiz de Castroviejo-Blanco, J.; Osorio-Ospina, F.; González-Enguita, C.; García-Arranz, M. Stem Cell Therapy for Erectile Dysfunction: A Step towards a Future Treatment. Life 2023, 13, 502. https://doi.org/10.3390/life13020502

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