肌肉萎缩症：干细胞疗法如何提供帮助？

什么是肌肉萎缩症？

肌营养不良症是一组影响骨骼肌，通常也影响心肌的遗传病。症状包括肌肉无力和进行性肌肉萎缩。杜兴氏肌营养不良症 (DMD) 是该疾病中最常见且非常严重的一种。它是由一种遗传缺陷引起的，这种缺陷会阻止一种叫做抗肌萎缩蛋白的蛋白质的产生。没有抗肌萎缩蛋白，肌肉就会变得脆弱并且容易受损。随着时间的推移，如此多的损伤累积到身体无法修复它和肌肉萎缩，导致患者进行性残疾。

肌肉损伤通常如何修复？

肌肉的大部分由肌纤维束形成，长细胞含有许多细胞核；但肌肉也含有许多其他类型的细胞，包括干细胞。干细胞是人体内置修复系统的一部分。它们可以产生祖细胞，也可以复制自己。骨骼肌含有一种称为卫星细胞的干细胞。当肌肉纤维受损时，它们会向卫星细胞发送化学信号，告诉它们形成新的肌肉纤维或与现有纤维融合以修复损伤。同时，一些卫星细胞会自我复制，以确保有足够的干细胞可用于在未来继续修复和更换肌肉纤维。

为什么肌肉在肌肉萎缩症中不能自我修复？

科学家认为，由于肌肉在DMD中不断受损，卫星细胞的修复负担如此之大，以至于它们变得精疲力尽，失去了自我复制的能力。卫星细胞对肌肉修复至关重要，因此随着这些细胞数量的减少，肌肉的自我修复能力会越来越差。相反，受损的肌肉纤维会被脂肪细胞和疤痕组织所取代，从而削弱肌肉，直到它无法再有效地工作。

肌肉萎缩症目前如何治疗？

目前尚无根治DMD的方法。治疗旨在增强患者的肌肉并减轻疾病的某些症状。类固醇通常用于减缓肌肉萎缩，但它们有许多副作用，包括导致骨质疏松症、高血压和生长迟缓的骨骼衰弱。物理治疗可能部分有助于保持肌肉力量和灵活性。研究人员希望，在未来，他们可能能够使用不同的策略修复或替换受损的肌肉纤维，包括移植产生抗肌萎缩蛋白的细胞以恢复或至少保持肌肉功能。

干细胞疗法如何对肌肉萎缩症提供帮助？

科学家认为有许多不同类型的干细胞可以以不同的方式用于开发肌肉萎缩症的治疗方法。目前正在研究的主要基于干细胞的方法是：

产生健康的肌肉纤维：科学家们希望，如果可以将没有导致DMD的遗传缺陷的干细胞输送到患者的肌肉中，它们可能会产生有效的肌肉纤维来替代患者受损的肌肉纤维。

减少炎症：在肌营养不良症中，受损的肌肉变得非常发炎。这种炎症会加速肌肉退化。科学家认为某些类型的干细胞可能会释放出减少炎症的化学物质，从而减缓疾病的进展。

除了干细胞，其他治疗策略，如用于修复受损基因的基因疗法或小分子药物，正在患者身上和临床前模型中进行测试。未来的疗法可能会结合使用不止一种这些方法。科学家们还在研究干细胞在维持和修复健康肌肉中的作用，以便更详细地了解肌肉萎缩症出了什么问题以及如何纠正该问题。

干细胞当前研究：生产健康的肌肉纤维

目前的许多研究都集中在开发方法来恢复DMD患者肌肉中缺失的抗肌萎缩蛋白的产生。

成血管细胞

成血管细胞 (MAB) 是一种“祖细胞”。MAB存在于血管壁中。研究人员表明，健康的中成血管细胞可以在患有肌营养不良症的狗和小鼠中形成产生抗肌萎缩蛋白的肌纤维。这种新纤维的形成逆转肌肉萎缩的程度因动物个体而异。重要的是，MAB可以穿过血管壁，因此可以通过将它们注射到动脉血流中来将它们输送到身体的所有肌肉。

现已在意大利完成了5名患者的早期1/2期临床试验。该试验表明，在免疫抑制机制下，来自健康供体的 MAB可安全用于治疗患有DMD的儿童，但效率最低（这部分与参与试验的患者病情晚期有关）。研究人员现在正在优化移植程序，转向使用患者自己的细胞，在实验室进行基因校正以产生正常的抗肌萎缩蛋白后。几年后才能得出结果。将来，年轻的患者将接受治疗（现在手术的安全性已经确定），这样剩余的肌肉细胞就不会因疾病的进展而耗尽。

诱导多能干细胞（iPS细胞）

iPS细胞几乎可以在实验室中用身体的任何细胞制造并且具有多能性——这意味着它们可以制造身体的任何细胞。最近，研究人员发现了如何将最初从患者皮肤细胞中生长出来的iPS细胞转变为表现得像健康MAB的细胞。当这些MAB样细胞被注射到患有肌营养不良症的小鼠体内时，小鼠会获得肌肉力量，可以锻炼更长时间并产生正常的肌肉蛋白质。这是一项非常早期的研究，仍需要大量研究来确定这种治疗对人类是否安全有效。

然而，这项研究确实表明，从iPS细胞生长的MAB样细胞可能有望成为治疗不同类型肌营养不良症的一种方法。由于iPS细胞可以无限复制自己，无限数量的MAB样细胞可能会从患者自身的皮肤细胞中生长出来，并输送到血液中。这些细胞在实验室中更容易生长，而且与供体细胞相比，它们被患者免疫系统排斥的可能性更小。

干细胞治疗肌营养不良症的可能途径： 中成血管细胞 (MAB) 样细胞可由 iPS 细胞制成。在最近的一项研究中，将 MAB 样细胞移植到小鼠体内，取得了一些积极的结果。需要更多的研究来确定该策略是否可以为患者带来治疗。

当前研究：减少炎症

在肌营养不良症中，受损的肌肉细胞和免疫系统细胞都会产生炎症化学物质。这些化学物质会杀死肌肉细胞并使肌肉环境变得恶劣，因此新的肌肉细胞无法生长和存活。科学家们认为他们可以通过减少肌肉炎症来减缓患者的肌肉萎缩。目前使用类固醇来实现这一目标，但研究人员正在寻找替代解决方案。这些包括：

药物治疗

研究人员正在研究替代抗炎药或促进肌肉生长的药物来治疗肌营养不良症。许多临床试验目前正在使用大量分子进行，但目前尚无决定性结果。一些新分子，如PTC124（用于修复基因缺陷）在欧洲获得了市场许可，但结果仍然是非决定性的。类似的情况适用于导致细胞机器跳过阻止抗肌萎缩蛋白合成的突变（外显子跳跃）的小分子（寡核苷酸）。

现在可以用干细胞治疗肌营养不良症吗？

目前还没有针对肌营养不良症的干细胞疗法。研究为未来可能有效的治疗提供了一些令人兴奋的途径。仍需要做大量工作来确定这些疗法对人类是否安全有效。科学家仍需应对的主要挑战是：

• 防止移植细胞的免疫排斥
• 输送血液中的细胞以到达所有受影响的肌肉
• 克服移植细胞的低植入。例如，通过骨髓移植，可以去除病变细胞。在 DMD 中，无法移除患病的肌肉，因此移植的细胞缺乏“空间”来移植。

本资料单由Rachel Gill创建 。由Jan Barfoot编辑。Giulio Cossu于2013年、2016 年和2018年审核 。

Emma Kemp 使用Servier Medical Art制作的肌肉结构主图和说明 iPS 细胞在肌营养不良症细胞疗法研究中的应用 。Edwin P. Ewing, Jr 博士拍摄的杜氏肌营养不良症患者的肌肉图像，由美国卫生与公众服务部公共卫生图像库提供 。Mike Kayser的肌纤维照片 ，Wellcome Images。 
从中成血管细胞中生长的肌纤维由 OptiStem 和 Giulio Cossu 提供。

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