间充质干细胞：神经退行性疾病的潜在治疗策略

概述：神经退行性疾病是一类以神经元变性或凋亡为特征的慢性进行性神经系统疾病。目前的治疗无法阻止疾病的发展。可能的替代疗法包括细胞疗法，尤其是使用间充质干细胞 (MSC)。MSC是具有自我更新和多向分化能力的多能干细胞。MSCs可以作为神经细胞的可靠来源，用于潜在的细胞替代疗法或再生医学治疗。

在这里，我们总结了间充质干细胞的治疗机制以及它们如何促进神经退行性疾病治疗的发展。

间充质干细胞治疗神经退行性疾病的机制

MSCs治疗神经退行性疾病的治疗机制仍在探索中，尽管研究表明MSCs可能通过以下方式改善疾病（图1）。

间充质干细胞主要来源于骨髓、脂肪组织和脐带。MSCs在治疗神经退行性疾病中的推定机制：(1) 归巢到受损的大脑区域，(2) 旁分泌神经保护因子，以及 (3) 调节免疫细胞的功能。

归巢：归巢是指MSCs在机体受到损伤时能够自发迁移至损伤部位的特性。归巢能力是MSCs的一个重要特性，可广泛应用于疾病治疗。

乔普等人将MSCs植入脊髓损伤大鼠体内后，MSCs可迁移至损伤侧并分化为神经元和神经胶质细胞，从而持续改善运动功能。许多研究发现，移植的外源性MSCs在受损时优先回到发炎区域和受伤组织。缺血组织可吸引MSCs归巢，归巢至损伤部位可起到治疗作用。然而，越来越多的研究表明，MSCs在体内的组织比例较低，这与移植疗效有关。MSCs的有效归巢受多种因素影响，如移植的时间和数量、培养方法、预处理、MSCs的移植方法等。因此，如何提高MSCs的归巢效率是一个亟待解决的问题。

MSCs已被证明具有在移植后回到受伤区域的能力，这意味着它们作为治疗药物载体非常有前途。进入中枢神经系统的药物要能够通过血脑屏障并靶向中枢神经系统不同区域的特定细胞类型，这就需要一种能够将药物高效递送至靶点的载体。MSCs可作为药物递送载体，为神经退行性疾病的靶向治疗提供有效平台。

旁分泌：MSCs可分泌一系列生长因子、细胞因子、趋化因子和多种酶，在细胞迁移和免疫调节中发挥重要作用。MSC还可以分泌外泌体，外泌体富含内体衍生成分和生物活性分子，如蛋白质、脂质、mRNA、tRNA、基因组DNA和线粒体DNA。外泌体可以抑制炎症，参与免疫反应和抗原呈递，促进细胞分化和迁移。间充质干细胞分泌的外泌体因其独特的修复受损组织的能力而在再生医学领域备受关注。有报道称，MSC来源的外泌体可作为直接治疗剂，可有效抑制创伤性脊髓损伤后的炎症反应和A1神经毒性反应性星形胶质细胞的激活。

研究表明，在AD小鼠模型中，MSC衍生的外泌体可刺激脑室下区的神经发生并减少认知障碍。因此，MSC衍生的外泌体有望成为一种有前途的临床治疗策略。

免疫调节：MSC是未分化的前体干细胞，具有未成熟的表型分化和低免疫原性。MSCs的免疫调节可能与其与T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的相互作用有关。MSCs可以通过抑制B细胞产生抗体、T细胞活化和NK细胞分泌细胞因子来调节免疫细胞的功能。动物实验表明，胎盘来源的间充质干细胞的免疫调节作用可以抑制炎性细胞因子的释放，减轻认知障碍，增加神经元的存活率和神经再生。近年来，免疫抑制剂与MSCs联合使用，有望在未来用于神经退行性疾病的临床治疗。

间充质干细胞在神经退行性疾病治疗中的作用

帕金森病

PD是一种常见的衰老神经退行性疾病，其特征是震颤、肌强直和运动减少。PD的主要病变在黑质和纹状体。由于大脑中多巴胺（DA）神经元的退化和死亡，纹状体产生的DA减少。目前，药物治疗是PD的主要治疗方法，包括抗胆碱能药、多巴胺能激动剂和神经保护剂。然而，非运动症状，如认知障碍、神经精神症状和睡眠障碍，不能通过药物改善。

研究表明，PD患者大脑中异常聚集的α-突触核蛋白可以作为抗原被免疫系统识别和攻击。患者的多种炎性细胞因子水平升高。MSCs在细胞迁移和免疫调节中的作用将在这些疾病的治疗中获得更多优势。

Mostafavi等人将MSCs移植到PD大鼠模型中。结果表明，运动性能得到显着改善。此外，MSCs还能抑制小胶质细胞的极化，降低α-突触核蛋白水平，促进小鼠神经元的存活。这些数据表明，MSCs可能在PD治疗中发挥细胞替代、抗炎和免疫调节的作用。目前，已经开展了多项间充质干细胞治疗帕金森病的临床试验，进一步的远期疗效有待探索。

2022年9月，中南大学湘雅医院的研究团队发现可通过实验犬嗅辨帕金森病的新方法，证实帕金森病患者的确具有特殊体味，这是世界上首次报道证实利用实验动物辅助诊断人类帕金森病。目前，该团队正研究其具体机制，加快临床转化应用。

2022年11月底，瑞士苏黎世联邦理工学院的科学家们发现，健康人士和帕金森病患者脊髓液中一组蛋白质的形状不同，这76种蛋白质有望用作检测帕金森病的新型生物标记物。该团队计划对已发现的标记物进行彻底检测和验证，评估其检测帕金森病的效率等。

2023年4月初，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心陈跃军高级研究员科研团队创建了一种“能够跨分化阶段和时间点的高通量谱系示踪”的新技术，利用该技术解析了大脑内多巴胺能神经细胞分化过程，发现和鉴定了一种可特异性表征多巴胺能神经前体细胞的表面标记分子，并在此基础上开发了目的细胞高度富集的供体细胞药物制备新策略，为干细胞治疗帕金森病带来新希望。

该重要成果以封面论文形式正式发表于国际干细胞顶级期刊《细胞·干细胞》（《Cell stem cell》；影响因子24.6）上。

截止2023年6月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关间充质干细胞治疗帕金森病的临床研究项目有11项。

阿尔茨海默氏病

AD是一种常见的神经退行性疾病，起病隐匿。它的临床特征是认知能力下降、记忆障碍、行为障碍和失语症。AD的病理变化被认为包括淀粉样蛋白β蛋白 (Aβ) 的异常积累和Tau蛋白的过度磷酸化，形成斑块沉积和神经原纤维缠结导致中枢神经系统损伤和小胶质细胞介导的炎症反应。然而，AD的病因和发病机制尚未阐明，也没有有效的预防或治疗方法。间充质干细胞的细胞疗法可以通过重建神经微环境和减少破坏神经结构的因素来支持神经生长，从而治疗AD。

在AD患者和模型动物的大脑中，小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活会导致炎症反应并引起神经元损伤。之前的研究表明，移植BM-MSCs可以激活内源性小胶质细胞，促进Aβ的减少，改善记忆和认知功能。此外，人胎盘羊膜来源的MSCs可以改善AD模型小鼠的空间学习记忆功能。淀粉样斑块的数量也减少了，表明人胎盘羊膜来源的 MSC 治疗可能通过调节氧化应激来改善AD的病理和记忆功能。

MSCs还可以以细胞替代的形式发挥治疗作用。实验表明，粒细胞集落刺激因子动员的BM-MSCs可以替代受损的神经元，这可能有助于AD模型小鼠认知功能的恢复。此外，MSCs产生的细胞因子的作用以及参与改善神经退行性疾病状况的信号通路也引起了广泛关注。

截止2023年6月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关间充质干细胞治疗阿尔茨海默氏病的临床研究项目有13项。

肌萎缩侧索硬化症

ALS是一种复杂的进行性神经退行性疾病。它的发生与许多病理机制有关，包括线粒体功能障碍、氧化应激和轴突损伤，这些都会导致神经细胞变性和死亡。ALS主要发生在男性并且发展迅速。它的特点是大脑和脊髓中的上下运动神经元 (MN) 退化，导致四肢进行性肌肉萎缩和无力。大多数患者在出现症状后的几年内死于呼吸系统疾病。可用的药物只能缓解症状。如果能够延长微神经元的存活时间，就可以有效治疗肌萎缩侧索硬化症。间充质干细胞的疗法可能会导致更有效的ALS治疗。

研究表明，MSCs可以迁移至小鼠的脊髓并抑制小胶质细胞的激活和组织胶质细胞增殖，从而增加MNs的数量，表明MSCs可能具有神经保护作用。

间充质干细胞分泌的神经生长因子 (NTF) 的干细胞疗法已用于ALS患者的临床试验。NTF是神经元存活的关键物质。

在这项研究中，MSC-NTFs可以延长MNs在ALS患者中的存活时间。将NTFs注入受损的神经元可以提高ALS患者的存活率并减缓疾病的进展。该疗法已显示出良好的安全性和耐受性，但还需要更多的临床试验和科学研究来优化治疗过程，以达到最佳效果。

截止2023年6月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床研究项目有21项。

结论

MSCs在临床应用中具有独特的优势。作为一种多能干细胞，间充质干细胞可分化为内胚层和外胚层来源的细胞，如神经胶质细胞和神经元，这为神经退行性疾病的细胞替代治疗提供了新途径。此外，MSCs在营养、免疫调节、神经保护等方面具有重要的临床应用价值，可有效避免免疫排斥反应，提高患者的生活质量。

迄今为止，间充质干细胞的临床试验已超过500项，全球已有十余项产品获批上市，表明其安全性和有效性正在得到认可。

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研究表明，在来自自体或同种异体来源的间充质干细胞（骨髓、脂肪、脐带或胎盘）的动物和人体临床试验中，未观察到严重的不良反应。没有发现与移植相关的肿瘤形成，也没有发生与移植相关的死亡。然而，与其他新疗法的开发一样，MSCs的应用也会遇到意想不到的事情。需要不断探索更安全、更有效、更可行的治疗方法。

我们需要优化MSCs的制备工艺、给药方式和理想剂量，为患者提供更有效的治疗方法。进一步了解这些机制将有助于MSCs的治疗发展，并进一步提高其潜在的治疗效果。

参考资料：Panpan Yao, Liping Zhou, Lujie Zhu, Binjie Zhou, Qin Yu; Mesenchymal Stem Cells: A Potential Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Diseases. Eur Neurol 12 August 2020; 83 (3): 235–241. https://doi.org/10.1159/000509268

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