间充质干细胞治疗肌肉骨骼的临床应用

上一期我们谈到了间充质干细胞的鉴定、表征和组织来源及临床应用。这期主要讲讲间充质干细胞治疗肌肉骨骼的临床应用。

肌肉骨骼应用

影响肌肉骨骼系统的多种疾病会对患者产生终生影响。为了找到治疗这些疾病的潜在疗法，研究人员探索并证明了间充质干细胞的再生能力。由于它们在再生和修复骨骼、肌腱、关节和骨骼肌方面的功效，已经进行了多项试验。正在进行MSC临床试验的常见疾病/损伤包括肌营养不良、骨坏死、颅骨缺损、骨折不愈合和骨关节炎。

间充质干细胞治疗肌营养不良症

肌营养不良症（MD）是一种常见的神经肌肉疾病，其特征是肌肉进行性退化，导致肌肉无力。在美国，每 10,000名5岁至24岁的男性中，就有1.38人拥有Duchenne或BeckerMD。

间充质干细胞移植可能是治疗MD的一种可能的方法，因为许多使用这些细胞的临床试验显示出积极的结果。将人UC-MSC移植到杜氏肌营养不良症（DMD）患者中，在一年的随访中获得了稳定的肌力，并且没有任何负面影响，如移植物抗宿主病。

2021年7月27日的STEM CELLS Translational Medicine发布一项研究结果，波兰Klara医学中心科学家利用脐带间充质干细胞治疗肌营养不良效果良好，且无严重副作用！

干细胞治疗是一个很有前途的选择，肌营养不良也被称为“肌肉干细胞疾病”。这种疾病的特点是抗肌萎缩蛋白缺乏，导致有丝分裂纺锤体定向障碍和减少肌原性祖细胞的生成。此外，抗肌萎缩蛋白缺乏会导致肌膜通透性增加、氧化应激、炎症、线粒体功能障碍，最终导致肌肉功能丧失的坏死。

在肌营养不良中，间充质干细胞可以在多种方式中发挥治疗作用。

• 首先，它们可以分化为肌肉祖细胞和肌细胞，与受损组织融合，恢复抗肌萎缩蛋白的表达；
• 其次，它们分泌免疫调节、抗炎、抗凋亡、新生血管和促血管生成因子，如细胞因子、趋化因子或生长因子，通过减少炎症、增加氧气供应和改善营养条件来改善环境；
• 最后，它们改善了肌营养不良患者的神经成分，有助于病症恢复。

研究方法

本研究于2016年10月至2018年2月在波兰Częstochwa的Klara医疗中心进行，将含有脐带来源的间充质干细胞(UC-MSCs)的先进治疗药物应用于22名肌肉营养不良患者（男：女=1:1，中位年龄为33岁），患者每2个月接受1-5次静脉和/或鞘内注射，最多2个疗程。每次注射标准量为1×106/kg。

研究结果

在整个治疗组中，我们看到了患者肢体、臀部、肘部和肩部等肌肉都得到明显改善。”最成功的案例中，病人开始不用拐杖移动，暂停了康复训练，并重新开始全职工作。

研究结果显示：12例(54.5%)患者的肌力有客观和显著的改善，3名患者的步态得到改善，并改善了另外3名患者的运动指标;总的来说，在22名患者中有6名(27.3%)患者从治疗中获益显著，足以改善他们的临床参数。只有1例患者在治疗和随访期间出现局部恶化(下肢)。

综上所述，脐带间充质干细胞治疗可作为治疗肌营养不良患者的选择。

骨坏死

骨坏死，也称为无菌性坏死、缺血性坏死或缺血性骨坏死，是美国常见的骨退行性疾病之一，每年约有 10,000-20,000例新发病例。在骨坏死中，骨骼血流不足，随后该部位的细胞死亡，导致剧烈疼痛。虽然最常见的股骨头坏死类型是股骨头坏死，但它也可能发生在其他骨骼中，例如肩部、踝部和膝部的骨骼。

手术和非手术干预可用于治疗骨坏死。然而，研究人员正在寻找更好的替代品，间充质干细胞仍然是治疗肌肉骨骼疾病的有希望的候选者。在类固醇诱导的骨坏死小鼠模型中，静脉注射诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的MSC可显着减少骨丢失，并增加股骨头部的微血管密度，这归因于血管生成的诱导。

同样，在早期股骨头坏死的股骨头上植入BM-MSC降低了全髋关节置换术的转化率。表明间充质干细胞可用于预防骨坏死。

间充质干细胞治疗股骨头缺血性坏死的机制可能为:

• (1) 疏通发生病理改变的股骨头内血管, 改善静脉回流, 降低骨内压力恢复或改善股骨头内的血供。
• (2) 改善或增加股骨头坏死区周围及髋部组织的血液循环。
• (3) 保护血管内皮, 促进血管内皮细胞修复再生及血管新生。

干细胞移植对老年股骨头坏死患者血清瘦素、骨桥蛋白及骨保护素水平的影响

2018年贵州某医院骨科研究指出，自体间充质疗法联合髓芯减压较单纯髓芯减压更有效。Rastogi等将40例股骨头坏死患者(ARCO Ⅲ)随机分为两组，一组行骨髓移植，另一组行骨髓单个核细胞移植。

术后2年发现两组患者的Harris（人工全髋关节效果评分标准）评分均升高，单个核细胞移植组的坏死面积显著降低，有效改善患者的关节功能，减轻疼痛程度，总体疗效相对较高。

说明自体间充质干细胞疗法联合髓芯减压干预早中期股骨头坏死临床效果显著。

颅骨缺损

颅骨和颅面缺陷是以神经嵴衍生细胞不适当的迁移、形成和分化为特征的疾病，导致颅面骨畸形、小或缺失。这些情况很常见，大约三分之一的出生缺陷是颅面异常。

间充质干细胞治疗颅骨缺损的有效性正在研究中，并在动物研究中取得了许多成功的结果。颅骨缺损大鼠接受BM-MSC治疗后，骨密度更高，骨细胞和破骨细胞表达更高，颅骨愈合加速。利用颅骨缺损大鼠进行体内外Ad-MSCs与人UC-MSCs成骨分化能力的对比研究表明，Ad-MSCs具有更高的成骨分化能力，并且治疗组颅骨中的骨形成率更高。

最近的牙髓间充质干细胞（DP-MSCs）和BM-MSCs之间的比较研究表明，植入兔颅骨缺损模型中的DP-MSCs表现出与BM-MSCs相似的骨再生功效。此外，DP-MSC比BM-MSC更容易收集且更容易获得。结果表明，DP-MSCs体内治疗具有相似的骨密度、新骨形成和成骨蛋白表达。最后，比较了ecto-MSCs（源自人胚胎干细胞的MSCs）和BM-MSCs在颅骨缺损大鼠模型中的治疗潜力，证明ecto-MSC治疗组具有更高的细胞结构和更高数量的增殖细胞。然而，两种细胞（植入支架上）都促进了骨的再生。

骨折不愈合

美国食品和药物管理局 (FDA) 将骨不连定义为任何持续至少九个月且三个月内没有愈合迹象的骨折。骨折不愈合占所有骨折的近4.9%。然而，如果没有医疗干预，这些骨折就不会愈合。这凸显了对骨不连骨折治疗的再生方法的需求。

间充质干细胞治疗骨不连的治疗已经进行了广泛的试验，并取得了显着的成功。Ad-MSC、壳聚糖氢和松质骨移植物的组合在大鼠骨不连骨折模型中显示出Vegf和Bmp2基因表达以及成骨分化和血管化。这表明Ad-MSCs对骨重建和损伤部位骨细胞的诱导具有积极作用。同样，UC-MSC、BMP-2和羟基磷灰石的组合治疗一名54岁患者感染的不愈合骨折，显示出疾病部位更快、更优化的骨形成，且无副作用。

骨关节炎

骨关节炎 (OA) 是一种骨退行性疾病，影响着美国超过3200万成年人。该病的特点包括关节软骨退行性变、软骨下骨和关节周围骨的改变以及伴有滑膜炎的有限关节内炎症。

针对膝骨关节炎，中国首个干细胞药物正式进入III期临床试验

许多研究分析了间充质干细胞治疗骨关节炎的效果，多项临床试验显示出积极的结果。与仅接受透明质酸的患者相比，膝关节骨关节炎患者术后关节内注射透明质酸联合培养的BM-MSCs显示出更好的软骨修复组织（MOCART）评分的磁共振观察结果。

此外，向膝关节骨关节炎患者关节内注射Ad-MSCs可改善患者的疼痛和膝关节功能，并且没有负面影响。疼痛和膝关节功能的改善可归因于软骨缺损的减少和该部位软骨体积的增加。此外，注射剂量为10⁸研究发现间充质干细胞对于减轻OA症状最有效。

总结

目前，多项研究均显示间充质干细胞移植在减轻肌肉骨骼方面有很好的前景，然而，其作用机制、疗效和安全性仍不完全清楚。因此，间充质干细胞应用于肌肉骨骼疾病的前景是广阔的，但需要更多的时间来优化培养和加工条件，阐明再生和修复的机制，并获得足够的安全性和有效性数据。

随着上述问题的不断解决，未来间充质干细胞定能为肌肉骨骼疾病患者的生活提供有力保障！

参考资料：

Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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