间充质干细胞治疗神经系统疾病的临床研究进展

上一期我们谈到了间充质干细胞的鉴定、表征和组织来源及临床应用及间充质干细胞治疗肌肉骨骼的临床应用。这期主要讲讲间充质干细胞治疗神经系统疾病的临床应用。

神经系统应用

许多影响神经系统的疾病本质上都是神经退行性的。神经退行性疾病是由于神经元功能逐渐丧失和最终死亡而发生的。尽管可以对这些疾病进行症状治疗，但迄今为止还没有已知的治疗方法。因此，科学家们正在研究治疗神经退行性疾病的再生方法，其中间充质干细胞因其在体外分化为神经元的能力而被试验为合适的候选者。然而，它们的体内有效性和神经修复效力仍在临床前和临床研究中进行研究。一些临床试验表明，间充质干细胞治疗可提高生存率，减少病理变化，挽救认知功能下降，改善疾病症状，并减少复发发生。正在进行临床试验的常见神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、多系统萎缩症（MSA）、帕金森病（PD）和脊髓损伤（SCI）。

阿尔茨海默氏病

阿尔茨海默病会导致痴呆症，其特点是患者的语言、记忆、认知能力和解决问题的能力下降。这会扰乱人的生活方式，并且随着时间的推移会致命。该疾病是由大脑特定部位的神经细胞损伤或破坏引起的。在美国，2019年约有121,000人因阿尔茨海默病死亡，根据阿尔茨海默病协会2022年的报告，多达620万人可能患有阿尔茨海默病。

考虑到治疗阿尔茨海默病的再生医学方法，间充质干细胞因其阻止疾病进展和再生受损神经组织的能力而被认为是有前途的细胞治疗候选者。有证据表明UCB-MSC可以阻止β-淀粉样肽 (Aβ) 斑块的沉积和激活的小胶质细胞。间充质干细胞还被发现可以诱导内源性神经发生，从而可以保留或恢复阿尔茨海默病患者的认知功能。同样，BM-MSC衍生的EV可以通过将miR-29c-3p引入神经元来靶向BACE1，从而改善阿尔茨海默病。这有助于激活Wnt/β-连环蛋白途径。

其他证据表明，在患有阿尔茨海默病的小鼠模型中，移植MSC衍生的外泌体可缓解Aβ1-42诱导的认知障碍并促进神经发生，这支持了MSC衍生产品（如外泌体）的再生潜力。此外，向阿尔茨海默病小鼠模型侧脑室内注射BM-MSC，可通过减少突触发生和星形细胞炎症来改善认知障碍。接受治疗的小鼠海马中 microRNA-146a表达增加，这很可能与认知障碍的改善有关。

最后，将经血来源的间充质干细胞（MB-MSCs）脑内移植到小鼠模型中可以改善记忆和空间学习，减少tau蛋白过度磷酸化，改善淀粉样斑块，同时增加Aβ降解酶并减少促炎细胞因子。这些研究共同支持了MSC在治疗神经退行性疾病方面的临床潜力和效用。

帕金森病

PD是一种神经退行性疾病，其特征是黑质中多巴胺能神经元的丧失。2019年，仅在美国就有约35,000人死于帕金森病。目前，尚无神经保护疗法或治愈方法可用于治疗帕金森病。

关于使用间充质干细胞治疗帕金森病的细胞疗法的报告已经取得了一些有希望的结果。在PD啮齿动物模型中使用UC-MSC可改善运动缺陷和神经炎症。这使得小鼠能够保留更多的多巴胺能神经元。此外，施用的间充质干细胞使小鼠能够保存肠道杯状细胞，从而保护宿主免受病原体侵害。同样，人BM-MSC减少了体内神经损失和羟化酶免疫反应细胞的表达。这项研究表明，人类间充质干细胞具有神经保护作用，可以防止多巴胺能神经元的损失。

此外，将沃顿胶源性间充质干细胞（WJ-MSCs）注入PD大鼠模型可恢复BDNF和NGF，以及海马长时程增强、被动回避和记忆力。在另一个大鼠模型中，人UC-MSC衍生的外泌体成功生物分布到大脑黑质，从而减少多巴胺能神经元的损失和细胞凋亡。此外，观察到纹状体中多巴胺水平增加，同时缓解阿扑吗啡引起的不对称旋转。

2020年，发表于国际权威期刊《NEJM》的一篇文章也证实了移植iPSC衍生的中脑多巴胺能祖细胞能有效改善帕金森。

在研究中，一位已经忍受帕金森10年的患者接受了2次细胞移植手术，时间间隔为6个月，分别植入了左半球和右半球壳核中，每次移植剂量为400万个细胞，在移植2年后，这位患者的运动评估和生活质量都得到了很大改善。

当然，在国内的研究进展中也有着不错的成绩。

2018年，首都医科大学宣武医院陈志国教授和张愚教授团队，通过血液细胞重编程获得人源诱导神经干细胞（iNSC），并通过小鼠模型验证了这一干细胞分化移植治疗帕金森病的安全性和有效性，为帕金森病患者的自体细胞治疗提供了临床前基础。

同年6月，中科院院士科研团队在猴模型中测试了人胚胎干细胞来源的神经细胞治疗帕金森病的安全性和有效性，展示了长达2年的评价数据，表明人胚胎干细胞分化的神经细胞相对安全，且有明显效果。为我国首项基于胚胎干细胞的I/II期帕金森治疗临床研究提供了临床前数据支持。

多系统萎缩

MSA是一种致命的神经退行性疾病，其特征为帕金森因素、自主神经功能障碍、小脑特征和锥体特征。多系统萎缩症的患病率约为每10万人中4.4人。

大量关于MSC治疗MSA效果的研究已显示出积极的结果。向脑型MSA患者动脉内输送BM-MSC。向患者施用不同剂量的MSC（低剂量：3×10⁵，中剂量：6×10⁵，高剂量：9×10⁵个细胞/kg患者体重）。

结果显示，中剂量和高剂量在统一MSA评定量表评分上显示出较慢的增加（较低评分 =改善），表明MSC可以保护患者免受神经退行性变。在通过寰枕外侧间隙穿刺接受细胞的MSA患者中研究了UCB-MSC的长期效果。使用统一MSA评分量表对患者进行3-5年的评估。UCB-MSC似乎可以改善MSA，且没有副作用。然而，MSC对MSA的最大影响是在第一次给药后3-6个月观察到的。

另一项重要研究记录了毒素诱导的多系统萎缩模型患者行为障碍的改善和神经变性的预防，这归因于BM-MSC营养和修复功能介导的多胺诱导和胆固醇诱导的损伤可能减少。临床研究涉及对24名多系统萎缩患者鞘内注射10和2亿个自体Ad-MSC，结果显示疾病进展率较低，根据UMSARS评分评估，没有任何副作用。在细胞治疗中特别重要的是检查剂量安全性和优化给药途径的研究。

在MSA动物模型中，通过颈内动脉输送较高剂量的BM-MSC (2×10⁹) 对动物来说是致命的。接受相对较低剂量（即8×10⁷MSCs）的动物黑质纹状体神经元的存活率较高，且没有任何副作用。必须仔细考虑确定最佳剂量和给药方式的研究调查，以确保MSC疗法的安全性和有效性。

肌萎缩侧索硬化症

ALS是一种选择性影响运动神经元、削弱肌肉并影响身体功能的疾病，最终导致大多数随意肌进行性瘫痪。在美国，它影响了多达30,000人，每年诊断出5,000例新病例；作为一种退行性疾病，ALS最常见于60岁及以上的成年人。

间充质干细胞在ALS中的作用研究证明了所测试的治疗策略的安全性和有效性。一个月内两次向43名ALS患者的颈椎、腰椎和胸部区域注射平均0.42×10⁶WJ-MSCs，没有出现任何不良反应，证实了MSC给药的安全性。

I期临床试验研究了单剂量肌内或鞘内注射分泌神经营养因子的自体BM-MSC或Ad-MSC的效果，随后在该研究的II期中进行肌内和鞘内注射，结果显示没有负面副作用。此外，鞘内注射间充质干细胞的患者的ALS功能评定量表-恢复评分和用力肺活量的比率降低（考虑到鞘内注射和肌内注射的组合）。

在另一项研究中，67名受试者接受3次鞘内注射30×10⁶WJ-MSCs后，存活时间有所延长。与对照组（单独使用利鲁唑）相比，BM-MSC与利鲁唑联合使用似乎可以在4个月和6个月后减少受试者的ALS疾病进展。治疗组的ALS功能评定量表有所降低。MSC治疗组还表现出抗炎细胞因子的增加和促炎细胞因子的减少。两组之间与治疗相关的不良反应没有差异。

另一项研究向ALS患者施用诱导分泌高水平神经营养因子的BM-MSC。结果显示，神经退行性变、神经炎症和神经营养因子有所改善，如脑脊髓生物标志物分析所示，证明它们有可能作为治疗ALS的合适候选药物。

脊髓损伤

SCI是脊髓损伤的结果，导致功能、感觉和活动能力丧失。脊髓不必因为功能丧失而被切断。每年诊断出约 17,900例新发SCI病例，其中78%为男性患者。目前，SCI尚无治愈方法；然而，研究和转化实验室继续取得新的研究进展。

间充质干细胞移植作为再生受损脊髓的非侵入性治疗选择仍在继续探索。临床试验数据支持其治疗用途；具体而言，早期SCI患者每月静脉注射UC- MSC（1×10⁶/kg），持续四个月，可以改善神经功能障碍，并且被发现可以安全有效地恢复生活质量，如1-, 3中观察到的那样治疗后随访、6个月和12个月。运动和感觉功能显着改善，患者的整体活动能力也得到改善。

在一项相关研究中，通过8名SCI患者全身麻醉下的小切口给予带有UC-MSC的NeuroRegen支架，改善了患者的运动和感觉功能，且没有任何副作用，如1个月的随访所示。

同样，通过腰椎穿刺对14名患者进行鞘内注射9×10⁷Ad-MSCs，显示治疗后8个月运动和感觉技能得到改善。然而，进一步的研究正在进行中，以验证所需的正确剂量。证明MSC治疗安全性和可行性的研究表明，六名患者鞘内注射自体BM-MSC（总共注射2-3次）没有产生任何负面影响。

在一项类似的试验中，研究人员用聚集诱导发射Tat纳米颗粒标记UC-MSC，以追踪MSC治疗对SCI的有效性。使用大鼠模型来追踪MSC治疗的有效性。结果显示没有不良影响，组织病理学和行为康复结果显示 SCI恢复。此外，这些细胞能够在具有高活性氧的微环境中保持细胞活力并产生神经生长因子。

MSC的实用性及其对神经修复和再生的治疗优点得到了多项临床前和临床试验的支持，共同为神经退行性疾病提供了更有效的治疗方法。

参考资料：

Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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