间充质干细胞治疗心血管疾病的临床研究进展

上一期我们谈到了间充质干细胞的鉴定、表征和组织来源及临床应用及间充质干细胞治疗肌肉骨骼的临床应用、间充质干细胞治疗神经系统疾病的临床研究进展。这期主要讲讲间充质干细胞治疗心血管疾病的的临床应用。

心血管应用

心血管疾病是美国主要的死亡原因，每4名死亡中就有1名是由心脏病引起的。尽管科学界为寻找有效的治疗方法做出了许多努力，但研究人员仍将重点放在间充质干细胞上，因为它们具有令人垂涎的再生特性以及易于分离和扩增的特性。目前，间充质干细胞在体外和体内心血管疾病治疗中的应用已显示出改善的结果，表明其具有广阔的治疗潜力。本节概述MSC在高血压、心肌梗死、中风、心力衰竭和慢性缺血性心肌病中的应用。

高血压

肺动脉高压可导致动脉压升高和肺血管阻力增加。世界卫生组织估计，全世界30-79岁年龄段的成年人约有12.8亿患有高血压。此外，迄今为止还没有治愈这种疾病的方法。

近年来，在仔细考虑的几种高血压治疗方案中，基于临床前证据，间充质干细胞已成为合适的治疗方法，可减轻肺动脉高压的血流动力学和组织学进展。

人MSC衍生的细胞外囊泡将右心室收缩压恢复至基线水平；并在患有肺动脉高压的大鼠Sugen/缺氧模型中逆转右心室肥厚和外周肺动脉肌化。通过小鼠尾静脉注射源自iPSC的MSC的细胞外囊泡可降低动脉僵硬度和高血压；并促进AMPKα、eNOS和SIRT1的表达。同样，在慢性缺氧诱导的肺动脉高压大鼠模型上移植BM-MSC可以改善疾病携带者的胶原沉积，减少肌肉化、增厚和肺动脉压。MSC还减弱EndMT和因子2α（缺氧诱导因子）。

此外，皮肤来源的间充质干细胞治疗可减少血管损伤和收缩压。外周血中Th17细胞减少；并降低了AngII诱导的高血压小鼠模型中主动脉和血清中的蛋白质和IL-17mRNA水平。MSC还将巨噬细胞转变为抗炎状态（M1至M2），并增加MSC的迁移和增殖率。

心肌梗塞

心肌梗塞是这种疾病患者残疾和死亡的主要原因，通常被视为医疗紧急情况。其特点是心肌缺血引起的心肌细胞死亡。由于没有有效的治疗方法，因此正在进行研究以探索组织修复和再生的再生方法。

多项临床试验已经测试了间充质干细胞治疗心肌梗塞的效果，迄今为止的结果令人鼓舞。使用H9c2细胞、HAPI细胞和心脏成纤维细胞，Ad-MSC的外泌体可抑制心肌梗死诱导的心脏损伤中的心脏功能障碍、纤维化和细胞凋亡。此外，还观察到炎症反应减少、巨噬细胞M2极化增加以及1磷酸鞘氨醇信号传导 S1P/SK1/S1PR1激活。

一项相关研究表明，在心肌梗死小鼠模型中，过表达SDF1的MSC分泌的EV可促进内皮细胞的微血管修复并抑制心肌细胞的凋亡。正如共培养实验所见，这些外泌体的分泌被神经鞘磷脂酶抑制剂GW4969中断，而 SDF1质粒则促进分泌。同样，抗miR-155-5pBM-MSC改善了心肌梗塞小鼠模型的血管生成和细胞存活。值得注意的是，与单独的MSC相比，抗miR-155-5pMSC可以改善心脏功能。

中风

中风是由于血液供应中断而对大脑造成的损害。它可以是缺血性的（由于缺乏血流引起）或出血性的（由于出血引起）。寻找有效的中风治疗方法是临床需求，因为它仍然是全世界死亡的主要原因之一。

涉及MSC和MSC衍生的细胞外囊泡的多项临床试验表明，基于MSC的再生疗法可以带来有效的中风治疗。静脉注射来自BM-MSC的外泌体可增强缺血性中风小鼠模型的神经功能恢复，改善神经发生和血管生成，并减少IL-1β表达。同样，在经历缺血性中风后，人UC-MSC衍生的外泌体在体外减轻了小胶质细胞介导的神经炎症的炎症。此外，它们还减少了行为缺陷，降低了梗塞体积，并增强了小胶质细胞的激活。

相关临床工作中，大脑中动脉严重梗塞患者在标准治疗的基础上加入不同来源的间充质干细胞作为辅助治疗，与仅接受标准治疗的组相比，下肢运动功能得到了极大的改善，且没有任何副作用。大鼠BM-MSC-EV 中存在的MicroRNA-184和microRNA-210被发现是促进中风模型中血管生成和神经发生的关键因素。此外，MSC-EV在改善行为方面比整个亲代MSC更有效。与对照相比，源自BM-MSC的外泌体改善了2型糖尿病中风大鼠模型的神经功能，减少中风后体重减轻，并增强神经保护作用。这些外泌体引起白质重塑和抗炎反应。此外，还发现治疗降低了miR-9的表达，从而增加了ABCA1通路。

心脏衰竭

充血性心力衰竭是一种以血液泵送不足为特征的慢性疾病。尽管这种疾病缺乏有效的治疗方法，但目前有一些可以提高生存率的对症治疗方法。

已经进行了许多研究来阐明间充质干细胞在心力衰竭治疗中的应用，希望开发出有效的治疗方法。充血性心力衰竭患者接受同种异体UC-MSC会增加肝细胞生长因子的表达（与免疫调节、肌生成和细胞迁移相关），并增强左心室的射血。同样，过度表达肾上腺髓质素（ADM）的间充质干细胞可增强心力衰竭大鼠模型的心脏功能并增加细胞存活率。这伴随着基质金属蛋白酶-2表达和纤维化面积百分比的降低；与用正常 MSC 治疗的大鼠模型相比，ADM和肝细胞生长因子受到显着影响。

慢性缺血性心肌病

慢性缺血性心肌病（CIC）的特征是心脏泵血能力显着降低，这是由于心脏的主泵室因心脏血液供应不足而扩大或扩张所致。它是最常见的心血管疾病之一。

MSC的临床试验已取得积极成果，表明涉及MSC的细胞疗法可能对治疗CIC有用。一项研究 ( n=50) 证明，注射UC-MSC降低了梗塞面积变化的百分比。与仅接受CABG干预的患者相比，通过冠状动脉旁路移植手术 (CABG) 移植BM-MSC或UC-MSC在1、3、6和12个月的随访中显示NT-proBNP下降。值得注意的是，与对照组相比，UC-MSC组的左心室射血分数 (LVEF) 有所增加。同样，与仅接受血运重建的组以及通过冠状动脉内给药接受B​​M-MSC输注的患者相比，接受血运重建的BM-MSC输注的患者显示出左心室功能的改善。总之，这些结果表明MSC输注可显着增强和改善CIC的心脏功能。

在一项类似的研究中，心肌内注射UC-MSC或BM-MSC以及冠状动脉旁路移植术 (CABG) 手术改善了患者的左心室功能，如1、3、6和12个月的随访所示。然而，在确认这种治疗的有效性之前，必须考虑进一步的测试和参数。另一项研究记录了在患者左心室疤痕中经心内膜和心肌内注射BM-MSC在3个月和6个月的随访中显着改善左心室区域功能的效果。

总体而言，间充质干细胞治疗心血管疾病的潜力可归因于其免疫调节能力、抗纤维化和抗疤痕作用、血管生成和新血管形成功能。

参考资料：Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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