干细胞治疗帕金森病：移植后早期的运动和非运动症状

帕金森病（PD）是一种慢性、稳定进展的神经退行性疾病。它会导致严重的运动障碍、社会适应和患者生活质量的下降。

最有前途的帕金森病治疗方法之一是基于细胞技术。1979年首次进行PD细胞疗法。 由于生物技术的进步，细胞疗法正在迅速成为一种潜在的治疗选择，改变患者的PD病程。

PD治疗的大量实验和临床研究参考了不同来源细胞的应用：多巴胺分泌细胞、胎儿中脑细胞、胚胎干细胞、诱导多能干细胞、骨髓干细胞（造血细胞和间充质细胞）、其他干细胞来源和转基因细胞。其中，利用间充质干细胞（MSC）是许多神经系统疾病细胞治疗的前景方向之一，原因如下：

• 间充质干细胞很容易从各种组织中获得。
• 通过不同的给药途径进入人体后，间充质干细胞能够独立迁移到受损区域。 
• 间充质干细胞分泌神经保护所需的各种生物因子。
• 间充质干细胞在适当的条件下可以分化为神经元表型。
• 间充质干细胞的使用不会伴随伦理问题。

最近，科学和临床研究中对使用间充质干细胞进行细胞治疗的兴趣呈指数级增长。临床试验证明了脑卒中患者安全移植自体间充质干细胞的可能性，多发性硬化症，脑瘫，和肌萎缩侧索硬化症。

在PD中，已经描述了通过脑内、动脉内、鞘内和静脉内途径引入MSC的可能性。在帕金森病动物模型上评估了使用间充质干细胞移植的细胞疗法的疗效。这些研究表明，完整和分化的MSC对帕金森病实验动物模型的症状具有积极的治疗作用，例如减少运动症状、使多巴胺和其他神经递质水平正常化、增加神经元数量。受损区域，以及疾病进展的延迟。这些令人鼓舞的结果为在帕金森病患者中进行类似研究提供了令人信服的论据。

本研究考虑了两种细胞植入方法，它们可以提高间充质干细胞的神经再生潜力，同时将手术并发症的风险降至最低。局部或鼻内移植是经济实惠且微创的。全身或静脉注射方法是有利的，因为它可以轻松地进行重复给药并刺激全身免疫调节作用，这与帕金森病的神经炎症状况相关。

方法：通过静脉注射和串联（鼻内+静脉）注射将间充质干细胞移植到12例PD患者体内。移植后1个月和3个月评估治疗效果。在服用抗帕金森病药物休息12或24小时后的早晨，然后在服用后1小时进行运动症状强度的神经学检查。运动症状的强度是在国际运动障碍协会 (UPDRS) 统一PD评定量表第III部分的帮助下进行评估的。

非运动症状的强度通过以下量表进行评估：汉密尔顿抑郁评定量表、匹兹堡睡眠质量指数、Epworth嗜睡量表、非运动症状量表和39项帕金森病问卷。

结果

研究组由12名诊断为PD的患者 (m:f–7:5) 组成，按性别和年龄随机分组，接受不同组合的MSC细胞治疗：全身或串联给药。患者平均年龄为52.0（39.5；59.0）岁，病程为7.0（5.0；8.0）年，根据Hoehn和Yahr量表，疾病严重程度为2.0（2.0；3.0）分。这些患者的详细信息参见表格1 。

对照组包括11名诊断为PD的患者 (男:女 – 6:5)，按性别和年龄随机分组，接受左旋多巴药物、多巴胺受体激动剂和金刚烷胺药物治疗。对照组受试者没有接受任何注射，包括安慰剂。患者平均年龄为52.0（47.5；62.5）岁，病程为6.0（4.0；7.0）年，Hoehn和Yahr量表上疾病严重程度为2.0（2.0；2.0）分。

两组患者性别、年龄、疾病分期分布差异均无统计学意义（Mann-Whitney U检验P >0.05）。

我们发现治疗前的MDSUPDRS评分（第III部分）（Me=36.5[30.0; 57.5]）与治疗后第1个月的评分（Me =33.5[26.0; 52.5]）之间存在统计学显着差异（P=0.02 ）。在学习小组期间。差异达9%。移植后所取得的结果维持3个月（Me=32.0 [23.0; 40.0]）。在治疗期间，治疗前评分 (Me=20.0 [15.5; 34.0]) 和第1个月 (Me = 22.0 [14.5; 31.0])、( P=0.18) 以及第1个月和第1个月之间的评分差异有统计学意义3（Me=19.0 [15.0; 31.0]，[ P=0.2]）未检测到。

在对照组中，第0天 (Me=20.0 [15.5; 34.0]) 和第1个月 (Me=22.0 [14.5; 31.0])、( P=0.18) 和第1个月和第1个月的得分之间存在统计学显着差异。第3个月（Me=19.0 [15.0; 31.0]，[ P=0.2]）在关闭期和开启期均未检测到。

研究组的患者情绪得到改善，白天嗜睡显着减少，睡眠质量也得到改善。到第1个月，根据汉密尔顿抑郁量表，与第0天相比，评分下降了36%（P=0.02）。3个月后，情绪有所改善，抑郁情绪有所下降（P=0.01），达44%。到第3个月，根据PSQI量表评估的睡眠质量比初始数据提高了46%，根据Epworth量表评估的日间嗜睡下降了42%，表2。

根据PDQ-39量表，总体生活质量也有统计学上的显着提高（P=0.003）。移植后所取得的效果维持3个月（P=0.01）。

对照组相同症状的动态评估差异无统计学意义（P≥0.05） 表3 ]。

治疗的有效性也通过NMS量表进行评估。第0天 (Me=8.0 [6.0; 13.5]) 和第3个月 (Me=7.0 [6.0; 10.5]) 之间 PD非运动表现总数有减少的趋势 [表格1] 也被揭晓。相比之下，对照组患者在同一观察期间表现出症状加重的趋势[表3]。

讨论

目前，已证实间充质干细胞与白细胞类似，表达多种受体和细胞粘附分子，参与局部和全身给药途径归巢和迁移到病变部位。

啮齿类动物的实验模型表明，如果通过鼻内途径引入，间充质干细胞最早能够在给药后第一天迁移到大脑，并在病变部位存在3周或更长时间。 在临床研究中，植入的干细胞通过产生生长因子（如GDNF、BDNF、NGF、IGF-1和VEGF）而显示出显着的神经营养作用。此外，有充分的证据表明间充质干细胞支持单个脑细胞和整个神经元网络的结构组织，并有助于神经元和少突胶质细胞在神经破坏性条件下的存活。此外，通过在局部和全身水平上发挥免疫调节作用，MSC减少小胶质细胞的炎症反应，从而恢复神经元的功能活动。

目前，关于MSC在人类帕金森病中的应用，只有初步数据。

在2010年的一项开放标签研究中，印度研究人员通过立体定向手术将每公斤体重10⁶个自体骨髓来源的 MSC单侧注入7名PD患者的侧脑室下区。该手术耐受性良好。据报道，与基线相比，七名患者中有三名在统一帕金森病评分量表和其他评分量表中取得了持久改善。与我们的研究结果一致，这项研究还表明，鼻内和串联（鼻内+静脉内）自体MSC给药方法是安全的，并且具有有益的神经保护和神经恢复作用。

在研究的现阶段，鉴于术后随访时间较短，我们不能完全排除可能的安慰剂效应的影响，这种效应最常发生在开放研究的早期阶段。使用标准化量表和长期移植后观察对患者进行评估将有助于明确回答这个问题。

毫无疑问，所获得的数据只是初步的，还需要更详细、更长时间的研究。未来，计划进行一组额外的评估研究，同时增加移植的间充质干细胞的数量。

由于MSC在体内的寿命有限，因此研究其移植对PD的长期影响、重复重新引入MSC的有效性以及必须重新引入MSC的时间间隔非常重要。执行。

结论

使用间充质干细胞治疗帕金森病患者已取得令人鼓舞的结果，表明间充质干细胞对帕金森病发病机制的许多症状都有影响，并且具有改变疾病进程和控制帕金森病运动症状表现的能力。疾病。我们的数据表明，移植后疾病的运动和非运动症状的严重程度有所下降。

这些令人鼓舞的结果使我们能够考虑将间充质干细胞在帕金森病中应用作为改变病程的疗法。然而，这种PD治疗方法并不是一个完全被理解的过程，这需要额外的研究和移植后较长的随访期。

参考资料：Aliaksandr Boika1, Natallia Aleinikava1, Veranika Chyzhyk1, Marina Zafranskaya2, Darya Nizheharodava2, Vladimir Ponomarev1. Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period. 11-Nov-2020;11:380

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