帕金森病患者长期、重复静脉注射间充质干细胞的病例报告

近日，《Frontiers in Neurology》医学杂志，报道了一篇《长期、重复静脉注射自体间充质干细胞治疗帕金森病患者：病例报告》的文章，报告结果表明患者可以安全地耐受长期、多次输注自体脂肪间充质干细胞，没有任何严重的不良事件。同时自体脂肪间充质干细胞疗法可有效改善PD等进行性退行性神经系统疾病患者的体验。该研究结果是由美国希望生物科学公司与UTHealth麦戈文医学院共同进行得到的。

什么是帕金森病

帕金森病 (PD) 是一种进行性神经系统疾病，其特征是黑质中的多巴胺能神经元优先丧失，并涉及整个中枢和周围神经系统的多种其他细胞类型。

PD是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，影响2-3%≥65岁的人口。

PD的发病机制涉及进行性多巴胺能神经元变性，导致基底节直接运动通路的刺激丧失和间接运动通路的抑制丧失。

目前，帕金森病无法治愈，但患者通常适合接受基于药物的治疗，在某些情况下还需要接受神经外科干预，例如深部脑刺激 (DBS) 。在众多可用药物中，非麦角多巴胺激动剂以及左旋多巴/卡比多巴组合通常是一线治疗。然而，使用左旋多巴-卡比多巴治疗时，疾病进展会出现“开关”现象，导致“开启”期间活动能力改善，但“关闭”期间运动功能受损。

由于效果有限，并且许多可用的帕金森病药物都有副作用，替代疗法一直在研究中。由于间充质干细胞 (MSC) 具有抗凋亡、免疫调节、旁分泌和多向分化能力，目前正在临床试验中评估其治疗神经系统疾病的效果。

具体而言，MSC分泌神经营养因子，例如胶质细胞系源性神经营养因子和神经生长因子，可防止多巴胺能神经元发生凋亡并促进神经发生。使用骨髓间充质干细胞疗法的临床前研究也证明可以预防产生多巴胺的神经元的变性。然而，其他研究报道间充质干细胞移植对帕金森病治疗的效果相互矛盾，需要进一步研究。

在本病例报告中，我们试图证明多次输注自体脂肪间充质干细胞在改善帕金森病女性的体征、症状和整体生活质量方面的耐受性和有效性。

间充质干细胞治疗帕金森病的案例展示

在此，我们介绍了一名77岁的女性病例，她于2004年被诊断出患有帕金森病，17年来一直患有严重的神经退行性恶化。

最初是左手震颤，后来发展为齿轮僵硬、运动迟缓、舞蹈症、手足徐动症、肌张力障碍、躯干摇摆、头部震颤和运动障碍。她过去的病史显示出其他几种神经系统和肌肉骨骼疾病，包括：脊柱后凸、奎文肌腱炎、远端神经病、不宁腿综合症和失眠，以及肋骨和LS脊柱骨折史。她的手术史包括全髋关节置换术、扁桃体切除术和眼部美容手术。

在用尽大量失败药物后，该患者没有太多可用的恢复性治疗选择。这仅够帮助她行走；她仍然经常跌倒、严重的运动障碍和反复发作的冻结。她会从她坐的椅子上滑下来，无法在床上翻身，姿势非常弯腰，需要内部护理人员的帮助。在用尽大量失败药物后，该患者没有太多可用的恢复性治疗选择。

2019年8月，FDA批准了一项扩大准入方案，为该PD患者静脉注射8次自体HB-adMSC治疗。该患者对治疗反应良好，没有安全问题，因此我们继续她的治疗，2019年12月，FDA批准了另一组12个月一次的输注。输注治疗产生了与患者帕金森症状显着改善相关的积极结果。在完成20次输注治疗后，FDA于2021年1月批准了患者方案中的另外6次输注，继续以相同剂量进行，但间隔时间从每4周一次改为每8周一次（图1A ）。在大约2.5年的时间里，患者总共接受了26次输注。

所有26次输注的第4代培养图像。图像是用Leica倒置显微镜以50倍放大倍数拍摄的。

治疗和结果

接受前10次输注后，她的姿势明显改善，运动障碍或僵直现象减少，并且没有颤抖。此外，她的步态正常，独立进行日常生活活动 (ADL) 的能力也全面提高。考虑到她在接受干预前症状的严重程度，这些改善非常显着。在接受MSC输注之前，她正在服用高剂量的各种药物，并且需要24小时的住家护理人员。

然而，在HB-adMSC干预后，我们观察到她的PD症状显着改善，生活质量也大大提高。此外，在12次输注后出现显着改善后，她停用了Ambien，她的神经科医生也停用了Sinemet，Azilect和Comtan以及Rytary降低25%。她还开始准备饭菜和做其他家务，不再需要护理人员的帮助。为了评估HB-adMSC治疗的有效性，采用了多种评估方法，包括UPDRS评分、神经生活质量评估和FDG-PET神经免疫成像。

帕金森病统一评分

UPDRS评估工具用于评估患者的运动功能。具体而言，UPDRS评估中评估的参数为 (1) 日常生活活动（UPDRS第II部分）、(2) 运动检查（UPDRS第III部分）和 (3) 治疗并发症（UPDRS第IV部分）。

与基线相比，患者在这些领域中的每一个方面都表现出显着改善——治疗后，患者的UPDRS第II部分、每项日常生活活动均表现出显着改善（图2A，左）。此外，UPDRS第二部分的总分也显示出显着的提高（分数从18提高到4）（图2A， 正确的）。

同样，运动检查UPDRS第III部分评分方面也出现了一些改善，最显着的变化是患者的僵硬（图2B，左）。她的运动症状得到了全面改善，包括休息时颤抖、手部运动、腿部敏捷性、步态以及身体运动迟缓和运动功能减退（UPDRS第 III部分总分从14分提高到2分）（图2B）。此外，在HB-adMSC治疗后，患者的致残性运动障碍不再严重；UPDRSIV总分从7分提高到0分（图2C）。

(A)日常生活活动（第二部分）：所有测量参数均有改善，其中“翻床和调整床单”以及“震颤”（左）观察到显着改善，总体改善总分（右）；

(B)运动检查（第三部分）：仅8次HB-adMSC治疗输注后，“僵硬”就有了重大改善。其他表现出改善的运动症状包括“面部表情”、“休息时颤抖”、“手部动作”、“腿部敏捷性”、“步态”和“身体运动迟缓和运动功能减退”（左），总分显着改善（正确的）; 

（C)治疗的并发症（第四部分）：观察到患者的“疼痛性运动障碍”（左）显着改善，总分总体改善（右）。

成像：氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描

众所周知，帕金森病相关模式 (PDRP) 可以通过FDG-PET进行识别，勾勒出代谢低下的大脑区域（顶枕叶和前运动皮层）以及正常或代谢亢进的其他区域（小脑、脑桥、丘脑、和豆状核），与疾病严重程度、进展和治疗反应相关（13-15）。对于该患者，完成了3次FDG-PET扫描，以区分PDRP型模式中代谢活跃的大脑区域和代谢不活跃的区域。

在顶枕皮层，基线代谢率相对较低（SUVR=1.08），FU1时代谢率上升（SUVR=1.15），FU2时代谢率下降（SUVR=1.04），图3A（左）。图3A（右）中以顶枕皮层部分为中心的十字光标在基线时显示出相对较低的代谢率（SUVR=1.18），在FU1时上升（SUVR=1.26），随后在FU2时下降（SUVR=1.15）。

如图3B（左）所示，SUVR 值从基线时的1.33降至FU1时的1.29，随后又升至FU2时的1.41。右侧丘脑也观察到类似的结果。图3B（中）中以小脑蚓部为中心的交叉线显示，SUVR值从基线（SUVR=1.27）到FU1（SUVR=1.29）的变化极小，随后在FU2增加（SUVR=1.47）。

同样，图3B（右侧）中的十字光标（以左侧小脑半球的一个方面为中心）显示，SUVR值从基线（SUVR=1.24）降低到FU1（SUVR=1.13），随后在FU2增加（SUVR=1.22）。在整个左侧小脑半球和右侧小脑半球的不同位置也观察到类似的变化。

神经病学生活质量评估

神经生活质量调查用于评估多维方面，包括身体、心理和社会福祉。评估的几个方面都取得了进步。例如，患者的认知功能以及她对社会角色和活动的满意度以及保持社会承诺都有轻微改善。她履行工作职责的能力也有所提高，焦虑原始评分有所改善（治疗后从23分提高到19分），疲劳感也有所改善。此外，上肢和下肢功能的评估也显示得分略有改善（与UPDRS第II部分和第III部分相关）。然而，评估中的其他几个参数保持稳定，没有改善或恶化的迹象。

实验室评估

在不同时间点进行全血细胞计数（CBC）、综合代谢检查（CMP）和凝血检查（CP）的标准实验室测量，以评估治疗的安全性。与基线相比，实验室值没有显示任何异常变化。此外，没有报告与治疗相关的不良事件或任何严重不良事件。

讨论

目前，帕金森病还没有完全恢复性的治疗方法。现有帕金森病疗法的长期疗效存在争议，这为间充质干细胞治疗铺平了道路。从机制上讲，MSC分泌神经营养因子，从而具有防止多巴胺能神经元凋亡并通过释放成纤维细胞生长因子2、血管内皮生长因子、内皮生长因子等刺激神经发生的潜力。还有证据表明MSC可能在限制多巴胺能神经元的退化中发挥作用。

在此病例报告中，多次输注HB-adMSC使患者的PD症状得到显着改善，UPRDS评分也证明了这一点，该评分也与FDG-PET扫描中看到的改善相关。

Shigematsu等人的另一项研究与本报告的结果一致还证明，在三名PD患者中多次输注脂肪源性MSC可以改善临床评分 (UPDRS)。然而，临床评分结果的改善并未通过任何影像学或任何其他临床评估进行进一步评估。对于这位患者来说，除了身体上的诸多改善之外，她在生活质量方面也经历了一些积极的变化。然而，应该指出的是，改善更为明显，并且在输注#20之前保持稳定，输注#21-26周围的一些UPDRS分数略有恶化。

结论

总体而言，自体脂肪间充质干细胞疗法可有效改善帕金森病等进行性退行性神经系统疾病患者的体验。每月自体脂肪间充质干细胞输注具有良好的治疗效果，特别是在帕金森病症状水平上。治疗后患者的运动障碍减少，震颤明显改善，并恢复了显着的独立能力。这些结果与她在服药期间的经历形成了鲜明的对比，在此期间她的大多数日常生活活动都需要帮助。

此外，患者对自体脂肪间充质干细胞疗法的耐受性良好。鉴于帕金森病的进行性、慢性性质，应使用自体脂肪间充质干细胞进行更多研究以证实本研究的结果。

参考资料：Vij R, Prossin A, Tripathy M, Kim H, Park H, Cheng T, Lotfi D and Chang D (2023) Long-term, repeated doses of intravenous autologous mesenchymal stem cells for a patient with Parkinson’s disease: a case report. Front. Neurol. 14:1257080. doi: 10.3389/fneur.2023.1257080

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。