间充质干细胞在治疗新冠病毒导致的中风中具有临床价值

概述：2019年冠状病毒病 (COVID-19) 影响了广泛的人口统计数据，对男性、非裔美国人和西班牙裔少数族裔等特定群体产生了更显着的影响。COVID-19的治疗通常需要抗病毒药物或单克隆抗体。然而，间充质干细胞和间充质干细胞衍生的外泌体囊泡等免疫疗法应作为治疗新冠病毒的治疗选择进行评估。

间充质干细胞疗法具有再生、抗炎和免疫调节特性，可以加速COVID-19的恢复。间充质干细胞疗法还可以使患有中风的COVID-19患者受益，因为COVID-19由于细胞因子和凝血因子的增加而增加中风的风险。COVID-19患者中发生的大多数中风病例是缺血性中风。因此，在间充质干细胞疗法和间充质干细胞衍生的外泌体的帮助下，COVID-19诱发的中风患者可能会从双端治疗中受益。

2019年冠状病毒病 (COVID-19) 在跨大陆传播时导致大流行变异，导致全世界数百万人死亡。除了咳嗽、气短和喘息等呼吸道症状外，该病毒还会对其他器官造成长期损害。例如，新兴研究表明，即使在个人从COVID-19中恢复数月后，心肌也会受到损害，这可能会增加心脏并发症的可能性。此外，临床研究和观察表明，该病毒还会影响大脑。COVID-19的影响是它会增加中风的发病率。

在对67,845名COVID-19患者的荟萃分析中，1.3%的患者经历过中风，其中1.1% 为缺血型，0.2%为出血型。根据从16个国家28个地点收集的数据，COVID-19会导致血栓栓塞的易感性；研究人员观察到，与非COVID-19相关的缺血性中风相比COVID-19缺血性中风具有更高的死亡率和严重后果。可能的原因是病毒感染通过免疫介导的血小板激活加速血栓形成、感染引起的心律失常和脱水。五项观察性队列研究的荟萃总结显示，COVID-19患者急性缺血性卒中的发生率为0.9%至2.7%。

另一项研究表明，血管紧张素转换酶2 (ACE2) 的消耗会导致COVID-19患者的器官损伤和中风。COVID-19与ACE2（一种二肽基羧肽酶）结合，降低其在肾素-血管紧张素系统中的浓度。ACE2可以中和血管紧张素II，血管紧张素II是一种酶，如果增加，可以产生促炎、促凝血作用并升高血压，最终导致器官损伤，并增加中风的风险。同样，细胞因子水平激增导致组织因子增加引起的静脉和动脉血栓栓塞会激活凝血并产生凝血酶。

间充质干细胞疗法具有再生、抗炎和免疫调节特性，可加速COVID-19的康复。间充质干细胞疗法也能使COVID-19中风患者受益，因为COVID-19会增加细胞因子和凝血因子，从而增加中风风险。发生在COVID-19患者身上的大多数中风病例都是缺血性中风。因此，在间充质干细胞疗法和间充质干细胞衍生外泌体的帮助下，COVID-19诱发的中风患者可能会从双重治疗中获益。

因此，在这篇间充质干细胞治疗新冠病毒导致的中风中具有临床应用价值的综述中，美国托莱多大学药学与药物科学学院讨论了COVID-19和中风发病率、COVID-19的性别差异、儿童中的COVID-19以及可用的免疫疗法作为治疗选择。（该篇综述发表在神经再生研究期刊上）

搜索策略

在PubMed数据库中对2019年至2022年描述COVID-19和中风的文献进行了电子检索，检索条件如下：COVID-19（MeSH术语）和间充质干细胞疗法或中风。根据标题和摘要对结果进行了进一步筛选，以筛选出人类、大鼠和小鼠。此外，还完成了PubMed数据库中有关性别差异和儿童的电子检索。这包括2019年以后的出版物，搜索标准如下：COVID-19的性别差异、中风与COVID、COVID-19与儿童。随后完成了与免疫疗法特别相关的搜索，并将范围缩小到间充质干细胞（MSCs）（图1）。

• 使用间充质干细胞或间充质干细胞衍生的外泌体进行治疗，通过减少免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞T和B细胞）的浸润并显着减弱细胞因子风暴的形成，在调节COVID-19诱导的免疫反应中发挥着至关重要的作用。
• 间充质干细胞疗法还可能通过其再生和抗菌特性分别在诱导神经血管恢复和组织修复以及减少病毒感染性方面具有潜在益处。

COVID-19中的性别差异

研究发现，男性比女性更容易患上最严重的COVID-19并因此死亡。女性先天免疫系统可以更好地抵抗COVID-19，但会恶化男性COVID-19的疾病进展。因此，男性的免疫系统明显弱于女性，这可能是男性COVID-19死亡率较高的原因，特别是老年男性（60岁以上）。

女性强大的免疫系统植根于性连锁染色体。女性的性染色体XX可以增加对疾病的压力耐受力，并且比男性的XY染色体更有效。女性的XX染色体和雌激素还能增强其免疫系统的压力耐受力，而睾酮会降低男性对疾病的压力耐受力。与女性相比，男性血浆中的细胞因子含量更高，T细胞活化程度更高。这可能有助于提高免疫系统对COVID-19的反应速度和特异性，因为先天免疫的发生速度比适应性免疫（其中T细胞被激活）更快。

然而，适应性免疫可以针对病毒提供更有针对性的反应。男性和老年人T细胞反应降低可能会导致COVID-19的进展，这表明对COVID-19的反应存在性别和年龄差异。T细胞激活对于病毒清除至关重要，因为它会释放干扰素γ，从而诱导其他细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白介素-2和I型干扰素）的产生，以控制病毒进展或从宿主中清除。因此，免疫疗法可能有助于改善男性T细胞活化，从而减缓疾病进展并降低死亡率。

儿童和COVID-19

初步研究表明，感染COVID-19的儿童的症状通常比成人轻微。但最近的证据表明，患有COVID-19的儿童出现神经系统症状的比例惊人的高。

南卡罗来纳医科大学进行的一项研究发现，22%的急性COVID-19儿童出现暂时性癫痫症状、意识改变、爬行和行走困难。尽管大多数症状是暂时的，但有些人出现了更严重和长期的症状。全国1695名患者中，有43名患者出现了危及生命的神经系统疾病。一些情况包括脑损伤或中风，导致约11名儿童死亡。

COVID-19免疫疗法

尽管尚未批准针对COVID-19的具体治疗方法，但人们正在努力通过支持疗法来抑制症状，包括呼吸机支持、氧疗和针对继发细菌感染的抗生素。另一种形式的支持治疗是免疫疗法。肺II型肺细胞和肠道肠上皮细胞是COVID-19的主要宿主细胞。病毒通过ACE-2受体进入这些细胞。

尽管免疫系统的作用是保护身体免受COVID-19的侵害，但许多因素会抑制或干扰适当的抗病毒免疫反应。特别是在免疫功能低下的患者中，免疫系统延迟产生足够的抗病毒反应，导致病毒迅速感染下呼吸道，引起肺炎、严重炎症和急性呼吸窘迫综合征。COVID-19躲避足够抗病毒反应的另一种机制是它能够通过扰乱RNA传感和I型干扰素产生途径来逃避免疫系统的识别。因此，免疫疗法可能对COVID-19患者显着有益并适用。

间充质干细胞疗法是一种最近受到关注的免疫疗法，可能是COVID-19治疗的下一步。如前所述，感染COVID-19的患者的免疫系统会释放细胞因子等炎症因子，产生“细胞因子风暴”。间充质干细胞治疗中风旨在抑制细胞因子风暴并利用干细胞恢复健康细胞。多能间充质干细胞可以到达肺部并保护肺泡腔内的肺泡上皮细胞，防止肺纤维化。MSC疗法可抑制肺部炎症并治疗COVID-19引起的肺炎和肺功能障碍。间充质干细胞疗法优于其他形式的免疫疗法，因为间充质干细胞可以在肺部快速增殖。此外，间充质干细胞可以通过微创程序轻松从骨髓和牙髓等不同组织中提取，并且由于其安全性，不存在伦理问题。

间充质干细胞疗法已经在中风等脑血管疾病的临床前和临床研究中进行了测试，结果非常令人鼓舞。间充质干细胞的有效性归因于其免疫调节功能和高再生能力。间充质干细胞释放的神经营养因子可恢复脊髓损伤并帮助恢复神经运动活动。

在中风小鼠实验模型中，间充质干细胞疗法可增强外周免疫反应。另一项研究报告称，与对照组或未接受治疗的大鼠相比，接受间充质干细胞治疗后的大鼠显示出更高水平的神经血管恢复和可塑性。此外，间充质干细胞分泌的细胞外囊泡携带维持损伤部位附近平衡所需的重要生物分子，可用作治疗剂。这些间充质干细胞衍生的外泌体在晚期内体向内挤压过程中形成，形成多囊体，然后作为外泌体释放出来。外泌体将其内容物（核酸、细胞因子、酶和其他蛋白质）释放到受体细胞的细胞膜中，从而产生作用。

因此，间充质干细胞分泌的囊泡可以作为中风的治疗剂。与单独的间充质干细胞疗法相比，这种无细胞疗法可能会产生更好的结果，并且本身具有较低的自身免疫原性副作用。

间充质干细胞治疗的局限性在于免疫原性、肿瘤形成和目标区域的整合。此外，此类治疗的功效在很大程度上取决于接受治疗的人的合并症、饮食习惯和生活方式。因此，在决间充质干细胞治疗新冠病毒导致的中风时必须考虑表观遗传学。

针对COVID-19的其他免疫疗法

可用于治疗COVID-19的其他免疫疗法是宿主定向免疫疗法，可以减少炎症和炎症相关的肺损伤、细胞因子释放综合征并防止ICU住院。据观察，COVID-19会导致白细胞介素6增加，从而导致肺组织损伤。接受 T细胞参与免疫疗法的细胞因子释放综合征患者的血清白细胞介素6水平升高。免疫疗法，例如使用嵌合单克隆抗体西妥昔单抗（用于靶向白细胞介素6）和重组人源化单克隆抗体托珠单抗（用于靶向白细胞介素6受体），可快速诊断这些患者的细胞因子释放综合征。

一项涉及21名重症COVID-19患者的研究表明，托珠单抗迅速降低了他们的发烧和炎症，并使大多数患者的外周血T细胞计数正常化。

此外，法国研究人员最近发表的一项纳入129名患者的随机试验提出，托珠单抗可改善新冠肺炎患者的预后。免疫调节剂，例如静脉注射免疫球蛋白，具有广泛的抗炎作用。静脉注射免疫球蛋白疗法从数千名健康捐献者的混合血浆中获得，是许多自身免疫性疾病和炎症性疾病的标准免疫疗法。

尽管如此，COVID-19的病理生理学和机制仍在研究中；除了疫苗接种外，各种其他治疗方法也在临床试验中进行测试。

结论和未来展望

COVID-19大流行已影响了全球数百万人，并继续变异为构成更严重威胁的毒株。因此，科学家和临床医生一直在努力寻找治疗方法来对抗COVID-19症状和对大脑生理学的长期影响。

间充质干细胞衍生的外泌体疗法具有前景，因为它可以治疗COVID-19症状，并具有神经调节能力，可以通过增强免疫反应和减少免疫抑制来缓解各种神经系统并发症。此外，与单独的间充质干细胞治疗相比，自身免疫原性因素最小。因此，需要进行临床研究，将这些疗法作为有前景的疗法应用于COVID-19患者。

参考资料：拉瓦特、马希卡；吴乔；汗，埃玛德；沙阿，雷扬·A.；阿什法克，苏哈；巴哈德尔，盖斯A.；沙阿，扎胡尔A. * .间充质干细胞治疗在COVID-19相关中风中的应用。神经再生研究18(9):p 1881-1883，2023年9月。DOI：10.4103/1673-5374.367927

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