近年来,间充质干细胞(MSCs)因其多重优势和显着的治疗效果而被广泛应用于多种临床疾病的治疗。尽管研究时间长、审批程序复杂,间充质干细胞疗法在包括中国在内的全球范围内逐渐取得进展并受到欢迎。本文综述了间充质干细胞治疗注册阶段的研究现状和治疗效果,总结了间充质干细胞,特别是牙源性间充质干细胞在口腔疾病治疗中的研究进展和挑战。
由于其多能性,间充质干细胞已被研究用于治疗应用。MSC表达CD90、CD73、CD105等表面标志物,不表达CD45、CD34 、CD11b等造血细胞谱系标志物,具有直接分化为再生组织或有助于组织修复的潜力。间充质干细胞具有特殊的特性,从治疗的角度来看它们非常有用。它们的主要作用方式是产生生物活性分子,刺激组织修复和血管生成、防止细胞凋亡、减少炎症和免疫反应、减少纤维化并支持局部干细胞。间充质干细胞可用于基于细胞的免疫疗法,并作为基因和药物输送的载体。
MSC通过表达多种趋化因子受体(包括CXC趋化因子受体 (CXCR)3、CXCR4和CC趋化因子受体 (CCR)5)被募集至炎症部位。它们通过与淋巴细胞的细胞间接触并产生抗炎介质来发挥抗炎作用。间充质干细胞还可以直接分化为效应细胞,产生结缔组织、软骨和骨。
最后,在基于细胞的系统中,间充质干细胞相对于分化细胞具有多种优势,包括体外增殖的能力,而无需担心去分化和无法诱导免疫排斥,使得同种异体间充质干细胞的使用成为可能。此外,MSC不具有与多能干细胞(PSC) 相同程度的安全问题,包括诱导PSC。随着对MSC的生物学特性和功能的逐渐了解,它们有望在临床应用中发挥作用。此外,开发针对人类间充质干细胞的药物是将间充质干细胞用于临床目的的最佳方法之一。
间充质干细胞治疗的现状
MSC的临床应用包括调节宿主免疫微环境和促进组织修复。目前,全球已有1254项临床试验使用MSC疗法(ClinicalTrials.gov,于2024年1月2日访问)。
这些研究大多数是II期(20.6%)或I期(59.02%)研究,重点关注创伤学、神经病学、心脏病学和免疫调节,包括类风湿性关节炎和节段性回肠炎。这些临床试验为应对全球公共卫生挑战提供了潜在的好处。在近两年增加的200多项研究中,大多数间充质干细胞疗法已应用于呼吸系统疾病、肺部感染和病毒性疾病,这些疾病可能受到2019冠状病毒病(COVID-19)的影响。
在组织愈合过程中,移植的间充质干细胞可以通过表达多种受体和细胞粘附因子,包括血管粘附分子-1(VCAM-1)和细胞间粘附分子-1(ICAM-1),促进宿主干细胞的迁移和归巢。通过“内源性再生”策略调动自体细胞的功能,增强再生效果。此外,间充质干细胞还提供了一种停止破坏性过程的方法,从而实现再生。一个例子是卵巢早衰。卵巢早衰是由40岁以下女性卵巢功能衰退引起的,其特征是月经稀发或闭经,从而降低雌二醇水平。使用间充质干细胞的研究已在动物和人体试验中证明了卵巢损伤的修复和功能的恢复。这些改善被认为是由于刺激卵巢血管生成并减少纤维化、细胞凋亡和炎症的旁分泌因子的释放所致。
间充质干细胞疗法的一个显着优势是其减少炎症的能力。例如,在小鼠和大型动物模型以及一些人体研究中,间充质干细胞可以有效治疗一种称为特应性皮炎的经典皮肤炎症。犬类和人类研究表明,间充质干细胞治疗可降低IgE水平、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数、外周血单核细胞(PBMC)、表皮厚度并改善临床体征。这被认为是通过外泌体中释放的抗炎介质的产生而发生的,并表明外泌体有可能代替基于细胞的疗法来治疗炎症病变。
间充质干细胞在抑制局部炎症方面表现出良好的调节作用,已被证明可以有效抑制细胞毒性T细胞的增殖和活化,保护组织免受过度炎症的影响。此外,由于前列腺素E2(PGE2)等抑制性炎症因子的旁分泌释放,MSCs还在B细胞、树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的过度免疫反应中发挥抑制作用。
- 此外,间充质干细胞可以通过减少炎症和提供生长因子来源来促进伤口愈合。这对于糖尿病伤口愈合尤为重要,因为炎症升高和生长因子水平降低限制了修复过程。用间充质干细胞治疗的伤口显示出新血管形成、血管生成、上皮再形成得到改善,并且伤口闭合更加快速和牢固。减少炎症和增强生长因子产生的能力是MSC疗法的一个重要优势。
由于局部免疫微环境的紊乱导致宿主干细胞功能障碍,长期以来,植入的间充质干细胞一直被认为是种子细胞。近年来,干细胞的免疫调节特性和旁分泌过程逐渐被人们认识。间充质干细胞最有前途的治疗用途之一是它们抑制自身免疫性疾病的能力。目前大约三分之一的使用MSC的临床试验涉及免疫失调的治疗。动物和人类研究表明,间充质干细胞具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力,包括类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和炎症性肠病。MSC可以在多个层面上调节免疫反应,包括减少树突状细胞成熟和抑制树突状细胞 (DC) 刺激淋巴细胞增殖的能力。
- MSC还促进炎症性M1巨噬细胞表型向愈合性抗炎性M2表型的转化。MSC还能抑制NK细胞活性,抑制B细胞活化,促进B细胞向调节性B细胞转化。最重要的是,MSC减少了破坏性Th1和Th17细胞的形成,并增加了Tregs的形成。间充质干细胞通过直接接触与淋巴细胞相互作用,以减少自身免疫。此外,间充质干细胞(MSCs-EV)来源的细胞外囊泡也参与免疫调节,通过释放白介素-10(IL-10)等炎症因子来调节局部免疫细胞(T细胞、B细胞和DC)的活性。和转化生长因子β (TGF-β)。因此,间充质干细胞对于拯救局部慢性炎症微环境具有深远的意义。
间充质干细胞药物的现状
迄今为止,已有14种新的间充质干细胞药物在全球范围内获批上市。2017年以来,《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》的颁布,明确了间充质干细胞治疗作为我国药物申请的标准。同时,“默示许可60天临床试验”的新药审批制度也为MSC新药的研发提供了机遇。MSC药物的开发进展迅速。
截至目前,我国已有21个间充质干细胞新药获得临床批件,并已受理49个间充质干细胞新药临床试验申请( www.cde.org.cn,2024年1月2日访问)如表1。
序号 | 受理号 | 药品名称 | 申请人名称 | 适应症 | 注册分类 |
1 | CXSL2300670 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 杭州易文赛生物技术有限公司 | 中重度特应性皮炎 | 1 |
2 | CXSL2300664 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 贵州中观生物技术有限公司 | 早期(ARCO I期或II期)非创伤性股骨头坏死。 | 1 |
3 | CXSL2300630 | 人脂肪间充质干细胞注射液 | 北京瑷格干细胞科技有限公司 | 用于治疗局灶性硬皮病头面部及四肢皮肤硬化 | 1 |
4 | CXSL2300501 | ELPIS人脐带间充质干细胞注射液 | 江西华夏源生物科技有限公司;华夏源(上海)生物科技有限公司 | 中、重度活动性炎症性肠病 | 1 |
5 | CXSL2300446 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 广州汉密顿生物科技有限公司;武汉汉密顿生物科技股份有限公司 | 膝关节骨性关节炎 | 1 |
6 | CXSL2300424 | IHS002人脐带间充质干细胞 | 无锡华泰创新药技术研究院有限公司 | 修复烧伤、糖尿病足溃疡和压疮创面 | 治疗用生物制品:1类 |
7 | CXSL2300379 | 血液净化用间充质干细胞 | 广东乾晖生物科技有限公司 | 慢加急性肝衰竭(早、中期) | 1 |
8 | CXSL2300221 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 杭州易文赛生物技术有限公司 | 中、重度急性呼吸窘迫综合征 | 1 |
9 | CXSL2300220 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 上海莱馥医疗科技有限公司;上海莱馥医疗科技有限公司 | 间质性肺病 | 1 |
10 | CXSL2300204 | 人脂肪间充质干细胞注射液 | 北京瑷格干细胞科技有限公司 | 系统性硬化症手部皮肤纤维化导致的手功能障碍(挛缩) | 1 |
11 | CXSL2300202 | 人骨髓间充质干细胞注射液 | 九芝堂美科(北京)细胞技术有限公司 | 用于治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症 | 1 |
12 | CXSL2300152 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 苏州拓华生物科技有限公司 | 中/重度急性呼吸窘迫综合征 | 1 |
13 | CXSL2300129 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 北京贝来生物科技有限公司;北京贝来药业有限公司 | 阿尔茨海默病 | 1 |
14 | CXSL2300030 | ELPIS人脐带间充质干细胞注射液 | 华夏源(上海)生物科技有限公司 | 中、重度宫腔粘连 | 1 |
15 | CXSL2200624 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 深圳市茵冠生物科技有限公司 | 急性缺血性脑卒中 | 1 |
16 | CXSL2200587 | 华通氏胶间充质干细胞注射液 | 深圳博雅感知药业有限公司 | 膝骨关节炎 | 1 |
17 | CXSL2200581 | ELPIS人脐带间充质干细胞注射液 | 华夏源(上海)生物科技有限公司 | 慢加急性(亚急性)肝衰竭 | 1 |
18 | CXSL2200553 | 注射用间充质干细胞(脐带) | 天津昂赛细胞基因工程有限公司 | 外伤性脊髓损伤 | 1 |
19 | CXSL2200505 | CG-BM1异体人骨髓间充质干细胞注射液 | 广州赛隽生物科技有限公司 | 慢加急性肝衰竭(ACLF) | 1 |
20 | CXSL2200457 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 浙江泉生生物科技有限公司 | 注射给药用于失代偿期乙肝病毒肝硬化 | 1 |
21 | CXSL2200430 | 人脐带间充质干细胞膜片 | 京东方再生医学科技有限公司 | 本品拟用于行冠状动脉旁路移植术(CABG)治疗预期效果不佳的低射血分数冠心病。 | 1 |
22 | CXSL2200370 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 北京贝来生物科技有限公司 | 特发性肺纤维化。 | 1 |
23 | CXSL2200301 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 上海泉生生物科技有限公司 | 注射给药用于Ⅱ度烧伤 | 1 |
24 | CXSL2200299 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 上海泉生生物科技有限公司 | 注射给药用于强直性脊柱炎 | 1 |
25 | CXSL2200162 | 人源脂肪间充质干细胞注射液 | 博品骨德生物医药科技(上海)有限公司;博品(上海)生物医药科技有限公司 | 膝关节炎。 | 1 |
26 | CXSL2200145 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 贵州中观生物技术有限公司 | 膝骨关节炎 | 1 |
27 | CXSL2200142 | ELPIS人脐带间充质干细胞注射液 | 华夏源(上海)生物科技有限公司 | 重度狼疮性肾炎 | 1 |
28 | CXSL2200114 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 上海泉生生物科技有限公司 | 注射给药用于轻至中度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的治疗。 | 1 |
29 | CXSL2200097 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 上海爱萨尔生物科技有限公司 | 结缔组织病相关间质性肺病 | 治疗用生物制品:1类 |
30 | CXSL2200098 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 上海爱萨尔生物科技有限公司 | 缺血性脑卒中 | 1 |
31 | CXSL2101334 | CG-BM1异体人骨髓间充质干细胞注射液 | 广州赛隽生物科技有限公司 | 感染引起的中重度成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS) | 1 |
32 | CXSL2101297 | 异体人源脂肪间充质干细胞注射液 | 江苏得康生物科技有限公司 | 治疗非活动性/轻度活动性腔内克罗恩病的成年患者的复杂肛周瘘。 | 1 |
33 | CXSL2101296 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 上海莱馥医疗科技有限公司;上海莱馥医疗科技有限公司 | 特发性肺纤维化 | 1 |
34 | CXSL2101224 | ELPIS人脐带间充质干细胞注射液 | 华夏源细胞工程集团股份有限公司 | 中、重度慢性斑块型银屑病 | 1 |
35 | CXSL2101179 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司 | 膝骨关节炎(Kellgren-Lawrence分级为II或III级) | 1 |
36 | CXSB2101025 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 铂生卓越生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗激素治疗失败的急性移植物抗宿主病 | 治疗用生物制品:1 |
37 | CXSL2101001 | 宫血间充质干细胞注射液 | 浙江生创精准医疗科技有限公司 | 特发性肺纤维化 | 生物制品1类 |
38 | CXSL2100056 | 注射用间充质干细胞(脐带) | 天津昂赛细胞基因工程有限公司 | 急性呼吸窘迫综合征 | 生物制品1类 |
39 | CXSL2000335 | 注射用间充质干细胞(脐带) | 天津昂赛细胞基因工程有限公司 | 慢加急性(亚急性)肝衰竭 | 1类 |
40 | CXSB2000045 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 铂生卓越生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗激素治疗失败的急性移植物抗宿主病 | 原1 |
41 | CXSL1700137 | 人牙髓间充质干细胞注射液 | 北京三有利和泽生物科技有限公司;首都医科大学 | 慢性牙周炎,如慢性牙周炎所致的牙周组织缺损 | 3 |
42 | CXSB1900004 | 人原始间充质干细胞 | 天津麦迪森再生医学有限公司 | 造血干细胞移植后发生的急性和慢性移植物抗宿主病的治疗和预防。 | 临床试验补充申请 |
43 | CXSL1700188 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 青岛奥克生物开发有限公司 | 主要用于炎症性肠病,即急、慢性溃疡性结肠炎,并可预防溃疡性结肠炎的复发。 | 3 |
44 | CXSL1800101 | 注射用间充质干细胞(脐带) | 天津昂赛细胞基因工程有限公司 | 难治性急性移植物抗宿主病(Graft versus Host Disease, GvHD) | 1 |
45 | CXSL2000005 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 北京贝来生物科技有限公司 | 类风湿关节炎 | 1 |
46 | JXSL1900126 | 缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞 | Stemedica Cell Technologies, Inc.;九芝堂美科(北京)细胞技术有限公司 | 缺血性脑卒中 | 1 |
47 | CXSL1900124 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 铂生卓越生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗激素耐药的急性移植物抗宿主病 | 1 |
48 | CXSL1900016 | 人脐带间充质干细胞注射液 | 上海爱萨尔生物科技有限公司 | 膝骨关节炎 | 1 |
49 | CXSL1800117 | 人胎盘间充质干细胞凝胶 | 北京汉氏联合生物技术股份有限公司 | 糖尿病足溃疡 | 1 |
2023年度干细胞新药年度报:26款新药获国家药品中心受理,超越往年!
在口腔疾病的一个例子中,对于牙周炎组织损失和牙髓感染还没有有效的治疗方法。间充质干细胞已被研究用于牙周炎、牙髓感染和创伤后损失的治疗应用。目前的临床治疗重点是感染控制和骨替代材料的修复。间充质干细胞治疗牙周和牙髓组织变性也是这些研究领域的热门话题。口腔颌面部区域已发现多种间充质干细胞来源,具有高增殖和成骨分化能力,但脂肪形成能力低。经过多项研究的探索和证实,牙源干细胞已被证明是治疗口腔疾病的合适候选者。
目前,已有35项针对DPSC的临床研究(ClinicalTrials.gov,访问日期:01/02/2024),主要研究的疾病包括牙髓再生(9项研究)、牙周疾病(4项研究)和其他(22项研究) 。
迄今为止,中国已注册了7项使用DPSC的临床研究,所有这些研究仍在进行中(ClinicalTrials.gov,于2024年01月02日访问)。其中两种用于治疗牙周炎,一种用于治疗牙髓坏死,另一种用于探索全身性疾病,包括糖尿病、骨关节炎和COVID-19。只有1个DPSC注射液(CXSL1700137)获得国家药品监督管理局药品审评中心默示许可进行临床试验(IND)。
- 事实上,DPSC注射药物经过16年的研发已经实现,并且在小型猪牙周炎模型中使用同种异体DPSCs发现了显着的治疗效果。
- 基于间充质干细胞移植的显着治疗效果,研究了基因编辑方法、DPSC细胞片、局部DPSC注射以及脱细胞猪牙髓作为生物支架,以改善DPSC体内治疗的过程和疗效(图1)。
间充质干细胞药物的当前挑战和前景
间充质干细胞治疗仍面临诸多挑战。例如,获取组织以获得自体间充质干细胞可能会存在问题,并且如果从老年个体获取,间充质干细胞的数量可能会受到影响,功能也会减弱。为了解决间充质干细胞治疗体内功能障碍或再生效果不可预测的问题,需要阐明深层次的治疗机制。此外,为了解决间充质干细胞治疗的致病问题和伦理风险,未来迫切需要更新技术的新治疗策略来辅助间充质干细胞治疗。
利用基因编辑、结构修饰、靶向调控等技术可以优化间充质干细胞的治疗效果。间充质干细胞有可能被修饰以用于特定的归巢或特定治疗剂的递送。当静脉注射时,间充质干细胞被困在小血管中,特别是在肺部,并表现出分布到肝脏的转变。尽管存在这种形式的清除,但浸润的MSC已被证明定位于炎症和肿瘤部位。可以通过诱导靶向分子(例如CD44)的表达(促进归巢到骨髓)或通过转染其他靶标特异性蛋白来增强MSC归巢到特定组织的能力。
无细胞方法可能具有优势并代表了未来研究的潜在途径。一种方法涉及使用外泌体。间充质干细胞外泌体比细胞更容易跨越生物屏障,栓塞风险较低,比细胞更容易作为载体,更容易处理和储存,并且不会发展为恶性肿瘤。生物材料和肽与干细胞结合可以为干细胞治疗提供比单独细胞提供的更优化的环境。生物材料可用于用所需基因转染MSC,以提高治疗效果或增强MSC递送后的细胞追踪。
总之,间充质干细胞很容易分离,并且在离体环境中可以很好地扩增。它们具有多分化和免疫调节功能,这使得它们对于促进受损组织的再生以及治疗自身免疫和炎症性疾病具有重要价值。间充质干细胞还具有免疫特权和低发病率,允许其同种异体使用且副作用很少。此外,它们能够定位炎症部位,使其适合用于药物输送。
因此,间充质干细胞治疗已成为一种临床应用的新方法,需要进一步研究从循证医学的角度确定间充质干细胞治疗的有效性。
参考资料:https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.03.050
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