间充质干细胞治疗卵巢早衰的应用：从机制到治疗的最新进展

卵巢早衰（POI）的发病率在世界范围内不断增加，特别是在年轻女性中，这对生育能力构成了重大挑战。除了更年期症状外，POI还会导致多种并发症，严重影响女性生殖功能和整体健康。不幸的是，目前针对这种情况的临床治疗策略有限，并且常常产生不令人满意的结果。这些方法通常涉及激素替代疗法与心理支持相结合。

最近，间充质干细胞（MSC）治疗POI在全球研究中引起了相当大的关注。间充质干细胞可以通过多种机制恢复卵巢生殖和内分泌功能，包括控制分化、促进血管生成、调节卵巢纤维化、抑制细胞凋亡、增强自分泌和旁分泌作用、抑制炎症、调节免疫系统和基因调控等。这篇社论简要总结了MSC疗法在POI中的应用，为有潜力增强女性生殖健康和整体福祉的突破性医疗方法提供了证据。

核心提示：卵巢早衰（POI）是全球不孕症的一个日益严重的原因，特别是在年轻女性中，对生殖功能和健康产生深远影响。由于治疗选择有限且结果不令人满意，间充质干细胞（MSC）疗法的使用为恢复卵巢功能和增强女性生殖健康提供了有希望的变革性方法。本文提供了间充质干细胞治疗卵巢早衰潜在益处的简明概述和证据。

介绍

卵巢早衰（POI），以前称为卵巢功能早衰（POF），与年龄<40岁女性卵巢功能下降有关，其患病率为1%至4%。POI不仅影响生育能力、心理健康和整体生活质量，而且还显着影响骨骼、心血管、泌尿生殖和神经系统。其病因涉及遗传、免疫、环境和医源性因素的综合作用。然而，确切的致病机制仍不清楚。

迄今为止，尚无经过证实的有效策略可以恢复卵巢功能，目前的管理方法主要包括激素替代疗法、生育管理和心理社会支持。尽管这些疗法可以部分缓解与POI相关的临床症状，但它们无法完全恢复卵巢功能的关键方面，例如激素分泌、卵泡发育和排卵。

在临床实践中，最常用的方法是利用年轻女性捐赠的卵母细胞进行体外受精和胚胎移植。尽管如此，该技术的应用受到与卵母细胞供应和伦理问题相关的限制，这凸显了生殖医学领域对新的有效治疗方法的明显需求。

近年来，再生医学领域取得了重大进展，干细胞和仿生材料成为突出的研究领域。干细胞表现出多能分化潜力和无限增殖的能力。这些特性使它们能够修复受损组织、增强器官功能，因此通过移植治疗多种疾病具有重要前景。

干细胞可以根据其来源进行分类，包括胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞从骨髓、脂肪组织和胎盘等多种组织中的未分化细胞中获得，具有来源丰富、免疫原性低、易于体外分离和培养等优点。

因此，越来越多的研究表明，间充质干细胞 (MSC) 疗法可以部分恢复卵巢功能并保留不孕症患者的生育能力，为再生治疗提供了一条具有巨大临床潜力的新途径。因此，加深对POI潜在机制的理解，将有助于生殖医学领域的进一步探索，并指导MSCs在不孕症治疗中的审慎应用。

骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞（BMSC）是源自骨髓的成体干细胞，具有显着的生物学特性，例如跨胚层的多能分化能力和多能分化潜力。近年来，针对40余例POF患者开展了多项涉及自体BMSC移植的临床研究。值得注意的是，三名患者成功恢复正常月经周期，两名患者成功怀孕。

Igboeli等人记录了两名患有POF的白人患者，在腹腔镜自体BMSC移植到卵巢后，她们表现出卵巢激素分泌恢复、月经周期改善、更年期症状减轻。临床研究也为POF患者进行BMSC移植以实现成功妊娠的效用提供了有希望的证据。

值得注意的是，骨髓间充质干细胞在恢复卵巢功能中的作用已通过多种动物模型得到验证。其潜在机制包括抑制炎症反应、抑制颗粒细胞（GC）凋亡、减弱卵巢组织纤维化、促进血管生成和分化为GC。早期研究表明，BMSC主要位于卵巢门和髓质，表明它们可能通过旁分泌作用参与其中。

最新的系统综述总结了BMSCs改善POF的潜在治疗机制。这些机制包括归巢、血管生成、抗凋亡、抗炎和免疫调节、旁分泌信号、线粒体转移、自噬以及抗纤维化和抗氧化作用。

脂肪源性间充质干细胞

脂肪组织是干细胞的便捷来源，具有显着的增殖、分化和免疫调节能力。越来越多的证据证明脂肪源性间充质干细胞 (ADMSC) 具有抗炎、抗氧化、免疫调节、血管生成和再生特性。研究注意到POF女性外周血淋巴细胞亚群比例出现紊乱，包括 CD4+/CD8+ 细胞比例下降。ADMSCs可以增加血清中转化生长因子-β1和白细胞介素-10的水平，导致调节性T细胞群的扩张，从而调节免疫功能并恢复POF的卵巢功能。

脐带间充质干细胞

脐带间充质干细胞 (UCMSC) 是POI干细胞移植治疗的另一个有前景的来源。Ding等人进行的临床研究证明UCMSCs通过磷酸化FOXO3和FOXO1蛋白来激活原始卵泡。

另一项临床研究报道，四名POI患者在UCMSC移植后成功分娩，闭经时间更短，结局更良好。使用化疗引起的损伤和自然衰老模型观察了UCMSCs对卵巢的修复作用。研究表明UCMSCs可以通过调节Th1/Th2细胞因子比值和自然杀伤细胞数量来恢复POI小鼠的卵巢结构和功能。UCMSC表达血红素加氧酶-1，并可通过激活c-JunN末端激酶/B细胞淋巴瘤2信号通路和CD8+CD28-T细胞的循环来调节自噬通路，从而改善POI小鼠的卵巢功能。

此外，Sun等人报道，源自UCMSC的细胞外囊泡可抑制化疗药物诱导的卵巢GC应激和细胞凋亡。这些发现为UCMSCs治疗POI的未来临床应用提供了宝贵的见解。

经血来源的间充质干细胞

经血来源的间充质干细胞 (MenSC) 具有多种优势，包括来源丰富、非侵入性采集和低免疫原性。最近一项涉及15名POF患者的临床试验证明，卵巢内注射MenSC可改善卵巢功能并恢复月经周期。研究还表明，MenSCs可以表达多种细胞因子，如HGF、IGF-1和FGF-2，在体外促进GC成熟和分化。这些细胞因子在卵巢修复中发挥重要作用。

Yamchi等人报道MenSC移植可以调节纤维化相关基因的表达水平，有可能恢复受损卵巢的结构和功能。此外，Fu等证明MenSC移植可以通过减少GC凋亡和卵巢间质纤维化来改善卵巢微环境。总之，MenSC为治疗POI提供了一种有前途且有效的方法。

干细胞治疗卵巢早衰的局限性和挑战

尽管干细胞移植的功效已通过大量动物模型得到广泛证明，但其临床应用仍然相对匮乏。干细胞移植的方法和具体细节仍处于探索阶段。

因此，干细胞治疗的安全性评估仍然是POI患者不孕不育治疗的首要关注点。这是因为，当某些干细胞移植到体内时，它们可能会失去其高增殖和分化能力等特征，并且有可能发生表观遗传修饰和染色体突变，从而带来各种风险。此外，它们的来源有限、相关的伦理争议、植入细胞的低存活率、免疫反应以及与干细胞移植相关的肿瘤形成风险增加了这些挑战。

近年来，干细胞旁分泌作用的研究受到关注，生物治疗的无细胞疗法的概念也随之出现。干细胞衍生的细胞外囊泡（例如外泌体）已显示出作为治疗POI的新型无细胞疗法的前景。例如，Qu等人报道，在顺铂诱导的POF大鼠模型中，源自人UCMSC的细胞外囊泡通过传递miR-126-3p促进卵巢血管生成并抑制卵巢GC凋亡。

最近，一种采用微流控技术制备的新型外泌体封装微载体也被提出用于化疗引起的损伤后的卵巢修复。然而，目前关于无细胞治疗不孕症的文献有限，还需要进一步的临床前探索。广泛的实验研究对于探索干细胞疗法保护女性生殖健康的作用机制至关重要。大规模临床试验对于确定干细胞疗法的安全性和有效性也至关重要，目的是为未来的治疗建立规范共识。

结论

我们全面概述了不同类型间充质干细胞在治疗卵巢早衰中的应用，并阐明了它们的潜在机制。最终目标是开发能够有效治愈POI的再生医学和生物医学工程策略。尽管存在某些局限性需要考虑，但对当前研究证据的透彻理解对于生殖援助机构制定女性不孕干细胞疗法未来的转化应用和临床试验指南至关重要。

参考资料：Hu HQ, Xin XY, Zhu YT, et al. Application of mesenchymal stem cell therapy for premature ovarian insufficiency: Recent advances from mechanisms to therapeutics. World Journal of Stem Cells. 2024 Jan;16(1):1-6. DOI: 10.4252/wjsc.v16.i1.1. PMID: 38292439; PMCID: PMC10824040.

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