间充质干细胞有哪些局限性？

无论其治疗潜力如何，基于间充质干细胞的治疗都存在许多局限性，包括主要使用自体成体干细胞、符合良好生产程序 (GMP) 的体外扩增以及产生的细胞数量有限。这妨碍了它们的大规模使用……

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1、介绍

当组织吸收中度至高剂量的电离辐射时，伤口愈合过程可能会改变，导致纤维化，并最终导致受辐射体积坏死。因此，器官功能障碍的严重程度取决于受影响的体积和器官接收的吸收剂量。再生疗法提供了一种实现最佳放射治疗效果和患者生活质量的长期方法。干细胞疗法引起了人们的兴趣，因为它与传统疗法不同，它旨在通过专注于组织修复和再生来解决疾病的根本原因。

干细胞的治疗应用始于60年前，首次成功移植来自骨髓和脐带血的造血干细胞，用于治疗再生障碍性贫血、白血病和血液遗传疾病。利用骨髓和其他组织（主要是脂肪组织）少量产生的间充质干细胞（MSC）进行开发。临床研究显示间充质干细胞可有效治疗各种疾病，包括类风湿关节炎复发性溃疡、克罗恩病、移植物抗宿主病 (GvHD) 和湿疹。

无论其治疗潜力如何，基于间充质干细胞的治疗都存在许多局限性，包括主要使用自体成体干细胞、按照良好生产程序（GMP）进行体外扩增、产生的细胞数量有限（这就排除了在大规模事故情况下使用的可能性）、干细胞功能受损的风险、异位组织形成和成本问题。或者，源自人类诱导多能干细胞（hiPSC）的间充质干细胞将有可能解决其中一些问题。

特别是，与成体干细胞相比，hiPSC几乎可以无限扩增，以产生高产量的iPS-MSC，并且其治疗潜力不受供体年龄的影响。然而，iPS-MSC疗法的推广需要付出巨大努力来降低与使用致癌转基因产生iPSC相关的肿瘤发生风险，以及有关iPSC产生效率和转基因病毒整合的技术问题。大规模生产的标准化和制造成本的控制，将其保持在合理的范围内。

尽管最初认为移植的间充质干细胞通过成功归巢和植入受损组织以及随后分化以取代死亡细胞来发挥其有益作用，但很快发现间充质干细胞的旁分泌活性是其有益结果的主要贡献者。特别是，来自缺氧MSC的条件培养基被证明可以减少梗塞面积并改善心脏功能。后来在心肌梗死、肾损伤和骨骼肌修复的各种临床前模型中证明这种旁分泌效应是由分泌的细胞外囊泡（EV）介导的。

此外，研究表明，EV的有益效果取决于其分子货物的转移，包括生长因子、蛋白质、脂质以及核酸，包括 mRNA和非编码RNA。由于这种旁分泌效应，一些与干细胞移植相关的安全问题，例如异常增殖或分化，或血管闭塞，可以通过使用不含干细胞的干细胞衍生的EV轻松规避。因此，MSC衍生的EV构成了一种有前途的治疗解决方案。

2、间充质干细胞治疗的优势和成就

通过临床前研究和受辐射患者临床管理的进展，更好地了解辐射损伤的病理生理机制，提供了许多治疗选择，例如手术技术（例如皮肤移植、皮瓣和整形外科的其他技术），或药理产品，包括皮质类固醇、抗生物疗法和抗炎药。更复杂的措施，如基于病变严重程度、受照射组织体积和资源可用性的高压氧治疗和间充质干细胞治疗，在过去几十年中显示了医疗支持的有趣前景。

间充质干细胞已成功从骨髓、脂肪和滑膜等多种组织中提取，并且已知可根据特定应用需求分化成多种细胞谱系。此外，由于其免疫学特性，间充质干细胞相对不受免疫监视，移植后不会导致移植物排斥。免疫调节和旁分泌途径已被确定为MSC的主要作用机制，迁移到发炎部位分泌生物活性分子。尽管这种归巢特性的确切机制尚不完全清楚，但间充质干细胞对损伤部位的趋向性使其成为靶向治疗的理想载体。

然而，根据我们的经验，它们的临床应用严格以自体给药方式进行，以避免任何移植物排斥的风险，作为一种安全操作。此外，全身或局部MSC给药后的疼痛缓解效果显着。

搜索术语“间充质基质/干细胞”显示，NIH临床试验数据库（截至2022年11月4日）注册了超过1100项临床试验，其中一半试验针对肌肉骨骼疾病、中枢神经系统疾病、神经系统损伤、呼吸道疾病和伤口愈合。这些试验大多数 (75%) 处于1/2期，以评估安全性和有效性。

在法国，Percy医院（法国克拉马尔）在IRSN的支持下获得了用于干细胞使用的先进治疗药物产品 (ATMP) 市场授权，用于治疗放射性烧伤。15年来，已有12名患者接受了这种治疗，并接受了严格的随访。此外，在IRSN的支持下，Saint Antoine医院启动了一项治疗盆腔放射病的2期临床试验 (NCT02814864)。

3、间充质干细胞治疗的弱点和长期存在的问题

尽管MSC的使用具有优势和前景，但GMP级人类MSC的生产需要经过认可的干细胞实验室和国家法规。进行大量细胞生产和细胞库的可能性仍然具有挑战性并且成本非常高。另一个需要考虑的方面是骨髓采集，这需要侵入性医疗程序来采集（髂嵴/胸骨抽吸），这可能会伴随疼痛，并且不能免除并发症和其他风险（感染），以及住院费用增加。

此外，培养和质量控制的持续时间为7至14天，这需要提前计划治疗，而MSC的给药将延迟数周。事实上，MSC前体细胞占整个骨髓细胞群的比例不到0.01%，因此需要收获大量原材料，并进行广泛的离体培养，以获得足够的细胞数量用于人类临床应用。如果MSC被冷冻，则细胞解冻后需要额外的培养步骤以获得最佳的干细胞产品。在使用自体间充质干细胞的情况下，一个弱点在于干细胞产品的效率因供体而异。与其他组织来源的细胞相比，从骨髓获得的间充质干细胞具有更长的倍增时间。

此外，与其他类型的干细胞相比，间充质干细胞衰老或其他合并症因素（例如糖尿病或高血压）对骨髓细胞的有效性有重要影响，影响其数量、最大寿命和分化潜力。因此，如果间充质干细胞表现出有趣的组织修复特性，组织重建是不可能的。为了解决注射后干细胞存活的问题，近几十年来在生物工程策略上开展了一项重要研究，旨在将生物相容性材料与MSC相结合，特别是在骨和软骨重建应用中。

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