间充质干细胞的作用机制是什么？

本系列将结合过往文章，详解间充质干细胞的特点、机制、功能及常见疑问，讲述其在各类疑难杂症上的研究与前景，揭开这种前沿技术身上的“神秘面纱”，并希望以此角度，阐明间充质干细胞为何在各大研究领域备受热捧。

01什么是间充质干细胞？

它有何特点？

间充质干细胞（MSC）是一类起源于中胚层的多能干细胞，与来源于血液系统的造血干细胞不同，在婴儿的围产组织（如胎盘、脐带等）、成年人的牙髓、脂肪等部位，我们都能窥见MSC的身影。除此以外，间充质干细胞还有自我复制、低免疫原性、高活性、趋炎性、不成瘤等五大特性。

1. 自我复制

MSC也被称作“种子细胞”，因为在理想情况下，MSC可以维持人体一生的更新需求，源源不断地提供新鲜细胞来替代老化、死亡的细胞，就像一个取之不尽的富饶仓库。

这得益于MSC特殊的更新方式—“内源性不对称分裂”，这种方式保证干细胞具有不断自我复制、更新的能力，以提高干细胞池的稳定性和灵活性。

2. 低免疫原性

所谓免疫原性，是指能引起免疫应答的性能，即抗原刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。

这种特性确实能为我们抵御“非己”物质的侵害，但有时也拒绝着“救命药物”的帮助，比如我们熟知的骨髓移植（移植造血干细胞），如若异体造血干细胞未经HLA配型就进入了宿主，极易诱导“免疫应答”，引发移植物抗宿主疾病，并危害患者的生命与健康。

但MSC是个“异类”，它具有低免疫原性（low-immunogenicity），也就是说，即使使用异体MSC，也基本不会引起宿主的免疫排斥反应。

这种特性极大地打开了MSC异体成药的空间，据了解，以一根婴儿脐带为原材料，就可以制备上百份标准化的细胞产品，它们会被提前制备冻存，待患者有需要时就能随取随用，省略了繁琐的采集与漫长的制备，赋予了异体MSC作为普及大众的药品，批量标准化使用的可能。

3. 高活性

“高活性”是间充质干细胞的第三大特点。这样一类具有自我更新能力，能多向分化和旁分泌的细胞，其实拥有着两个方面的能力：干性和功能性。

“干性”代表干细胞蓄势待发的分化能力，“功能性”代表干细胞朝着特定方向分化为成熟细胞的能力。这两个方面的能力像是天平两端，彼消此涨，并不能兼得。但也侧面反映每一个干细胞的高活性——“可以在适宜的条件下，先保持两者的平衡，调整最佳状态，再切换自己的走向，实现价值”。

4. 趋炎性

炎症总伴随着组织损伤而生，其中还会表达很多种不同的趋化因子、黏附因子、生长因子等，而这些不同的信号分子会吸引MSC前往炎症区域—这便是MSC的趋炎性。

趋炎性是干细胞通过旁分泌机制，发挥免疫调节的先决条件，而也正是趋炎性刺激干细胞重塑了组织微环境，才让干细胞的再生功能得以发挥。

5. 不成瘤

曾有研究人员将体外自由分化的胚胎干细胞，不经筛选地直接注入到裸鼠体内，结果裸鼠长出了畸胎瘤。这项研究说明，胚胎干细胞只有在一定的环境及刺激下，才能分化成有序的组织和器官，反之，就有可能会变成恶性增殖的肿瘤。

然而，MSC几乎没有这种顾虑，就理论而言它不会成瘤，且在基础实验以及临床试验中，也没有证据直接表明间充质干细胞会成瘤。

这些特性是MSC作为一项医学技术的基础，而更让研究者们着迷的，还有它的三大特殊机制。

1. 多向分化能力

来源于中胚层的MSC仍保有较强的多向分化能力，研究表明，MSC不仅可以分化为同胚层来源的相关细胞、组织，如脂肪、骨骼、软骨等，还具有跨胚层分化的特点。比如分化为外胚层来源的神经细胞，内胚层来源的肺细胞等，也难怪人们会将MSC称为“万能细胞”、“细胞加工厂”。

目前MSC的“再生魔法”已成功衍生出心肌细胞、肾小球、胰岛β细胞、血管内皮细胞、肝细胞、肺细胞和软骨细胞等，继而可以组成各类器官和组织。多向分化的机制使得间充质干细胞在临床应用上的范围更加广阔。

2. 旁分泌效应

接下来是神奇的旁分泌机制，它让MSC如同身体里的“分布式发电站”，能在适宜的时机，适宜的地点，将各种类型的因子，以发散的模式向外运输，以发挥干细胞的积极功能，例如：

• MSC分泌VEGF，能够促进血管的新生，重塑血管；
• MSC分泌IL-6，能够调节免疫平衡，抑制炎症；
• MSC分泌SDF，能够抑制细胞的凋亡，保持年轻状态；
• MSC分泌FGF，促进成纤维细胞新生，改善肌肤状态。

与此同时，五花八门的细胞因子还能平衡机体内稳态，为干细胞免疫调节、抗凋亡等提供适宜的环境。

3. 归巢效应

你或许也曾有疑问：为什么身体上很多问题，都能通过静脉回输干细胞治疗？回输后的干细胞真的能精准定位并起效吗？

答案是肯定，原因在于干细胞具有归巢效应。在归巢过程中，有一个关键的先导细胞—VCAM-1，它会站在血液“路口”巡逻，与经过的干细胞上的“VLA-4”进行结合，以扣住干细胞，使它”知晓“这才是自己该去的地方，并完成归巢过程。

这项“技能”让干细胞仿佛自带GPS系统，能够自动奔向“战场”，找到机体“病灶”，并优先修复受损部位。

02间充质干细胞四大功能

从自我复制到不成瘤，再从多向分化到归巢效应，这些独一无二的特点及机制为MSC塑造了非凡的治疗前景与成药空间，那么当学者将独特的MSC运用在疾病治疗上时，这些神奇的细胞又能发挥怎么样的作用呢？我们一一来看。

1. 组织再生

干细胞具有组织再生的功能，按照其分化能力的由高到低，依次是全能干细胞、多能干细胞及单能干细胞。其中，MSC作为多能干细胞，虽无法发育成完整的个体，却具有分化成人体多种细胞的潜能，这些衍生细胞既有望替换、修复受损的细胞，也可以刺激体内的干细胞，以共同完成组织再生的过程。

2. 器官修复

“组织再生，器官修复”，这是一个相辅相成的过程。由细胞构成组织，再由组织构成器官。凭借前文所提到的自我复制和多向分化能力，MSC在适宜的体内或体外环境下可以分化为神经细胞、肝细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、软骨细胞和造血细胞等，并结合相应的分泌因子修复大脑、肝脏、心脏等器官。

3. 免疫调节

MSC对先天免疫和获得性免疫均有一定的免疫调节机制。它可以通过细胞与细胞间的直接接触，以及分泌生物活性因子，如生长因子、细胞因子和趋化因子等发挥其免疫调节作用，也能够影响Treg，Th17等细胞达到改善免疫系统调节能力的目的。

4. 抗凋亡

凋亡是衰老的结果，它意味着细胞已经丧失了进一步的分裂、再生能力，即将成为身体的负担。而干细胞具有抗凋亡的作用，不但能以“种子细胞”的身份补充老化、死亡的细胞，还能通过旁分泌效应，分泌生长因子（如VEGF、EGF、FGF）、抗凋亡因子（如VEGF165、FGF-2、HGF等）阻止成熟的功能细胞过早、过快地启动衰老的程序。

与以往药物对比，MSC既不像化合药物，通过化学反应来杀死病因，也不像分子药物，通过单一靶点或通路进行作用。它是一个可塑性极高的治疗“多面手”，能够提供完整的沟通机制，如细胞分泌的因子、多信号通路等，因而被视作治疗复杂疾病的未来手段。

03从内分泌疾病到自身免疫性疾病，间充质干细胞打开疾病新大门

1.内分泌疾病

糖尿病

“胰岛素药物”似乎是糖友们的终极选择，但我们都知道，这种方式只能暂缓疾病发展，并不能真正实现“胰岛β细胞”功能性恢复。而有研究证实，MSCs具有消炎和促内源性组织细胞再生功能，能在一定程度上能保护胰岛β细胞的功能，促进胰岛β细胞的再生，有望改善II型糖尿病及并发症（如糖尿病视网膜病变、多发神经病变、糖尿病足）。

2.心脑血管疾病

所谓“心脑血管疾病”，其实是一大类疾病的统称，我们常见的冠心病、心肌梗死、中风等疾病都属于其中。因发病快，致死率高，心脑血管疾病素有“隐形杀手”之称。但凭借着再生修复和旁分泌效应，MSC能对病患的疾病部位进行“灾后重建”，并可促进心脏和脑部修复，减少细胞凋亡。

心肌梗死/心衰

心肌梗死（Acute Myocardial Infarction）是威胁人类健康的重大疾病，它是由于心脏血管内的斑块破裂后，形成血栓，并堵塞住动脉血管形成的。随后，久久得不到血液供应的心肌细胞会一个个接连坏死，并最终可能为患者扣下死亡的“扳机”。

与此同时，如果救治耽搁太久，痛苦还不会随生还而停止，由于死去的心肌细胞无法再生，大面积的心肌坏死会让心脏功能断崖式下降，患者极易在后期遭遇心衰。

不过，目前已经有研究表明：MSC能帮助重建受损心肌病恢复心功能，不仅缩小了心肌梗死面积，还再生了心肌组织，对促进伤口的愈合，恢复心脏功能起到关键作用。

脑中风

临床上，脑中风可分为两大类型：一类是出血性中风（如脑溢血），一类是缺血性中风（如脑梗塞）。究其本质，这二者都属于脑内血管的病变。

患者的脑组织会在短时间内缺血缺氧并坏死。每耽误1分钟，就会有190万个神经细胞死亡，每耽搁1小时的救治时间，就会使大脑变老3.6年。

在这场“脑部浩劫”里，会有成千上万的神经细胞死亡，致残率高达75%，偏瘫、全身瘫痪、四肢功能障碍，智力退化等症状将是患者一辈子难以挥去的阴影。

不过间充质干细胞能通过对中风后受损的脑组织进行“重建”，继而预防二次复发。其主要机制可总结为：重塑血管，维持中风后脑血流量；改善动脉粥样硬化；修复受损的神经网络。

3.自身免疫性疾病

通俗意义上，自身免疫性疾病是人体自身免疫的“变态”反应，不但会对外界的刺激作出对抗，还开始无差别攻击人体内健康、正常的细胞，导致组织器官损伤或者功能障碍。这种疾病几乎可以发生在人体的任何部位，如银屑病、系统性红斑狼疮，炎症性肠炎，甚至于无处不自的慢性炎症。

银屑病

银屑病，是一种由于自身免疫系统紊乱而介导的慢性炎症性皮肤疾病，属于自身免疫性疾病范畴，据统计仅在中国就有650万银屑病患者，“无法根治”和“疾病污名”这两座大山重重地压在患者的头顶，令他们身心俱疲。

干细胞一直被视作有前途的治疗手段，它能有效调节银屑病发病源头–Th17细胞的增殖分化，同时诱导Treg细胞（抗炎细胞）增殖。这种免疫调节和以往免疫抑制剂的单分子调控不同，是通过多分子参与、多途径调控及其旁分泌作用去改善机体免疫力的稳态，也就是说，MSCs是从根源上去攻克银屑病的。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫性结缔组织病，其发病机制尚未完全阐明，或与遗传基因、雌激素、环境刺激有关，B细胞的异常活化和抗体产生对其发病起到关键作用。而MSC疗法依靠着免疫调控机制、归巢效应、多向分化等功能，有望攻克狼疮肾炎，比现有主流治疗方案具备更优的安全性及疗效持久性。

炎症性肠病

炎症性肠病是一种非特异性的慢性肠道炎性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，日本前首相安倍晋三就深受后者的折磨。目前，炎症性肠病的病因和发病机制还未完全明确，只知道肠道黏膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在其发病中起重要作用。

近年来，越来越多的研究者发现，MSC在治疗肠道疾病中有着抑制炎症、促进组织再生的作用，这也为克罗恩病等炎症性肠病的临床治疗提供了一个新方向。

全身慢性炎症

“炎症是衰老的基本过程”。它会让机体长期处于低度慢性促炎性反应进行升高的状态，从而催动衰老与疾病的发生。据悉，全身性的慢性炎症会导致多种疾病，如癌症、心脑血管疾病、糖尿病等，而这些疾病是造成全球残疾和死亡的主要原因，超过总占比的50%。而MSC本身就是炎症的征服者，凭借着趋炎性，MSC会自动汇集到“炎症现场”，并对受损部位紊乱的免疫系统进行调节。

4.脱发

谈及脱发，医学界也唯有一声叹息。“药物副作用”，“终身服药”等字眼无限拉远了我们与脱发和解的距离，即使是毛囊移植也不过是“治标不治本”的权宜之计。

但这块难啃的骨头，却给了干细胞疗法大放异彩的机会，各项研究表明干细胞疗法能“内源外生一手抓”，一方面，间充质干细胞可被培养成“再生毛囊原基”，未来患者可能只要提供几个细胞，就能获得可自用的“新生毛发”；另一方面，拥有着旁分泌机制、多向分化能力的MSC还能改善脱发的内源问题，如调节雄激素水平，促进毛囊再生等，是为未来脱发治疗的希望。

5.消化系统疾病

肝硬化（代偿期）

我国是肝病大国，慢性肝病患者的人数甚至超过4亿，如果未经控制很容易发展为肝硬化——在干细胞广泛坏死的基础上产生肝脏纤维组织弥漫性增生，形成结节、假小叶，进而使肝脏正常结构和血供遭到破坏。而间充质干细胞可明显改善患者肝功能，减少并发症，改善生活质量，并有效提高生存期，是治疗肝硬化（代偿期）的期望疗法。

肝功能失代偿

肝衰竭是严重肝功能失代偿症，死亡率高达70~80%。就目前而言，肝移植是唯一的治愈可能，但供肝短缺、费用昂贵等问题制约了绝大多数患者需求。研究表明，MSC有望通过不同途径调动肝脏细胞再生来改善预后。

• 途径一：通过分泌细胞因子，促进肝再生，减少肝细胞凋亡
• 途径二：抑制肝纤维化、肝硬化
• 途径三：免疫调节，抑制炎症反应。

目前间充质干细胞已经在实验中展示其治疗肝衰竭的有效性和安全性，相信我们离破解肝功能失代偿难题并不会太遥远。

6.呼吸系统疾病

慢阻肺

慢阻肺是与高血压、糖尿病几乎等量齐观的慢性疾病，据数据统计，全球患者人数已达6亿，“无法治愈”的阴霾一直笼罩于患者头顶。而凭借多向分化、旁分泌效应、免疫调节等功能，干细胞有望成为他们的一道曙光。

进入到肺部的干细胞就会自主趋向炎症反应高发的地方，发挥修复和控制炎症的功效，干细胞可以释放各种因子，来抵抗和抑制炎症反应，并能再生新的细胞、组织，来有效修复肺部损伤，恢复肺部功能。

肺纤维化

在新冠疫情的冲击下，肺纤维化逐渐被大众所认知，这种疾病是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变。具体表现为正常的肺泡被纤维状样的“疤痕”代替，肺部丧失了原本弹性。于是，对于患者而言，畅快呼吸都成了一件奢侈的事情。

更可怕的是，整个过程几乎是不可逆的，所以部分重症患者会因呼吸衰竭而面临死亡。

好在干细胞正在为我们拨开迷雾，基于干细胞具有增殖并分化为成熟体细胞的特性，以及抗炎和抗纤维化功能，MSC或可阻断肺纤维化进程，促进肺部损伤修复，重建肺泡细胞，改善患者长期预后。是肺纤维化治疗的潜力疗法。

除了以上提到的疾病，间充质干细胞还被应用于阿尔茨海默症、骨关节炎、年龄性黄斑变性等等疾病的研究中，并已经取得了一定成果。我们可以看到，在人类与疾病的抗争途中，间充质干细胞正在发光发亮，为各种疑难杂症点亮一盏盏希望之灯，而随着各国科学家参与其中，相信生物科技之光，终将驱散黑暗，照亮患者前路。

04

常见Q&A

关于间充质干细胞的那些事儿

Q：同为干细胞，为何造血干细胞移植（骨髓移植）需配型，但是干细胞却不需要呢？

解答：    

首先，虽然与造血干细胞同为干细胞家族中的一员，但间充质干细胞的发育非常原始，学者通过流式细胞仪分析时发现：间充质干细胞并不表达白细胞抗原HLA-DR，且仅表达可以忽略的HLA-A、HLA-B，这种特性使得间充质干细胞具有低免疫原性，没有“身份证”的它在进入宿主后不会主动释放自己的身份信息，不仅能逃过宿主的T细胞识别检测，也不会主动攻击宿主的细胞与组织。

其次，间充质干细胞还具有免疫调节功能，在机体发生过激免疫应答时，它能抑制各类免疫细胞的增殖与活化，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞和Treg细胞等，去维持免疫系统的平衡。不少学者看重间充质干细胞的这种特性，还将其运用在了对抗免疫排斥反应的研究上。

Q：许多人将回输数量当成一份干细胞的评判标准，认为数量越多的越好。但一份干细胞质量的好与坏，真的是以“量”评判吗？

解答：    

事实上，干细胞剂量与疗效的关系会呈现出一个倒U型的状态。即在某个范围内，剂量越多效果越好，但当效果达到一个最高顶点（最佳剂量），继续提高剂量不仅不会带来更好的疗效，还可能会造成不良反应。因此，回输剂量要综合每个患者的疾病程度、自身状况与注射方式给出，并非回输越多越好。

比起在乎干细胞数量，我们或许更应该看重细胞的来源，细胞的活率以及细胞的生长活性。这三者才是一份高质量干细胞的关键标准。

Q：“为什么身体很多部位的问题，都能通过静脉回输干细胞治疗？回输后的干细胞真的能‘对症’起效吗？”

解答：    

这要归功于干细胞归巢，作为干细胞最重要的三大机制之一，简单理解就是：干细胞能凭各种信号分子找到机体“病灶”，并优先修复受损部位。科学家根据输注方式的差异，对归巢进行了分类，分别为非系统性归巢及系统性归巢。

非系统性归巢，一般指在局部注射时发生的归巢，当干细胞被定点移植到目标部位，干细胞会通过趋化因子浓度梯度被引导至受损部位，完成“归巢”过程。

“系统性归巢”相较而言更为繁复，描述的是当干细胞被给予或内源性募集到血液循环中，经历5个步骤（如下图）后迁移至损伤部位的过程。

在这种“归巢效应”的加持之下，无论是肾脏、心脏、肝脏甚至于脑部出现问题，干细胞都可以通过静脉回输被输送至受损部位，发挥其修复再生的积极作用。

Q：回输异体干细胞会篡改我的DNA吗？会遗传给下一代吗？如果他人干细胞不够纯净，携带致病基因，我会患病吗？

解答：    

从生物学角度，DNA主要存在于细胞核内，外来细胞的DNA想要进入细胞核，必须通过会溶解DNA的细胞质与细胞核膜（被双膜包围，多数分子无法穿透），这是个极其复杂且难以实现的过程，因此，外源干细胞想篡改原有DNA几乎是不可能的事。更有科学家在深入探究干细胞与DNA的联系后发现：干细胞不仅不会篡改DNA，它还能帮助消除相关健康隐患。

针对第二个问题，一份合格的间充质干细胞必须严控供体来源，企业需遵循我国《干细胞制剂质量控制及临床研究指导原则（施行）》规定，即异体供体必须经过检验筛查证明无人源特定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等）的感染，无梅毒螺旋体感染，这是回输的基础。

因此，回输异体干细胞并不会篡改你的DNA，而你真正应该关注的问题是：干细胞的制备企业有没有符合安全质量标准？毕竟，那才是一切“不纯净”的源头。

Q：不同组织来源的MSC是否有差异性？这些差异会影响到最终疗效吗？

解答：    

尽管骨髓、脂肪、脐带间充质干细胞在医学上都能被统称为“间充质干细胞”，但不同的组织来源却赋予了它们“异质性”。

多项研究发现：这三种间充质干细胞在生物形态学、增殖能力、分化潜能、分泌组及免疫调节等特性上都存在不小的差异，甚至会影响最终疗效。

而综合对比来看，脐带间充质干细胞在临床中泛用性更强，生物学特性更为优异。

Q：坊间曾流传着60W胚胎干细胞抗衰针会出肿瘤的新闻，那么注射间充质干细胞会致瘤吗？

解答：    

答案是，胚胎干细胞，会；间充质干细胞，不会。

我们知道，胚胎干细胞是一种全能干细胞，它的确拥有分化成所有细胞的能力，但需要在一定的环境及刺激下，才能分化成有序的组织和器官，反之，就很可能会变成恶性增殖的肿瘤。

但来自中胚层的间充质干细胞不会，科学家们已经对间充质干细胞的安全性进行了针对性研究，有的直接证实间充质干细胞没有致瘤性风险；也有的经过长期跟踪后得出“个体的成瘤概率并没有因为注射间充质干细胞而提高”的结果；更有大胆的科学家直接将干细胞运用在了癌症的治疗上，并为患者提供了新的治疗希望。

总的来说：胚胎干细胞有致瘤性，但经过严格分离、纯化、培养的间充质干细胞是不会导致成瘤的，能够安全应用于临床。

Q：间充质干细胞和免疫细胞都有抗衰的功效，两者的区别是什么？

解答：    

无论是“干细胞”还是“免疫细胞”都有着抗衰的功效，只是二者工作的方式不太一样。

简单来说，干细胞是做加法，通过增殖和分化来实现细胞更新，将老化、受损的零件再生出新的部位，维持“机器”的正常运转。

而免疫细胞是做减法。可以帮助机体维持良好的自身免疫力，及时清除机体内衰老细胞、变异细胞等有害因子，在日常维稳中起重要作用。

二者并不冲突。如果你是健康人群，可以进行干细胞抗衰；如果身体有些小毛病，就可以干细胞+免疫细胞相结合，调理亚健康效果会更好。在抗衰大浪潮中，没有谁是必要的，适合自己的才最重要。

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