再生医学的间充质干细胞分泌组：先研究进展如何？

本文主要强调：

• 间充质干细胞通过分泌营养因子赋予常驻细胞再生受损组织的能力。
• 与基于细胞的再生医学疗法相比，MSC分泌组具有关键优势。
• MSC分泌组含有调节先天性和适应性免疫反应的免疫调节因子。
• MSC分泌蛋白组的内容概况是根据局部微环境线索“个性化”的。
• 可以采用工程策略来调节/增强MSC分泌组的治疗特征。
• MSC分泌组已被证明在呼吸系统、肝脏和神经系统疾病方面具有治疗潜力。

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介绍

自Alexander Friedenstein首次报道间充质干/基质细胞（MSC）作为克隆祖细胞能够产生成纤维细胞和其他中胚层细胞以来已经半个世纪了，后来被认为具有再生医学应用的巨大潜力。

最初，人们推测，在给药后，间充质干细胞会迁移到受损部位，并进一步分化为终末期功能细胞，从而修复受损组织。然而几十年过去了，许多基于动物研究甚至人体临床试验的报告都对这一理论提出了质疑。间充质干细胞已在众多疾病模型以及一些临床试验中显示出其治疗效果。

更明显的是，间充质干细胞植入的速度和持续时间太有限，无法证明在组织修复中观察到的显着结果是合理的。因此，一种新的观点开始形成，源自骨髓（BM）的间充质干细胞能够在不添加生长因子的共培养条件下确保造血干细胞的生长和活力。这些初步观察结果扩展了MSC的功能，超出了其植入和分化的能力。研究显示间充质干细胞通过分泌营养因子赋予常驻细胞力量，诱导这些细胞再生受损组织。

事实上，有人提出，在组织损伤时，内源性 MSC 会从血管周围位置迁移，并通过生物活性因子的分泌和免疫细胞反应的调节来创建再生微环境。如今，人们普遍认识到间充质干细胞主要通过旁分泌信号发挥其治疗作用，并且这些细胞可以根据局部微环境线索调整其旁分泌作用。

间充质干细胞的这一特征是目前最受临床关注的特征，最终导致对间充质干细胞衍生的分泌组的使用和/或调节，针对不同类型的疾病和医疗状况进行了多项研究。值得注意的是，一些研究涉及使用细胞分泌组或细胞本身的给药，以评估其旁分泌效应。尽管如此，涉及整个MSC衍生分泌组的临床试验已经开始用于治疗骨关节炎、缺血性中风和其他脑血管疾病、神经系统疾病，如阿尔茨海默氏病、呼吸道疾病，包括冠状病毒病19(COVID-19) 的重症病例等。

这篇综述重点介绍了如何优化/增强间充质干细胞衍生的分泌蛋白组，从而探索如何将其应用于呼吸系统、肝脏和神经系统疾病。

间充质干细胞的分泌组

MSC是纺锤形的基质非造血细胞，在体外具有高度复制性，源自不同组织的中胚层。国际细胞治疗协会 (ISCT) 描述了定义人类MSC身份的最低准则，并定义分离的细胞通常呈CD105、CD73和CD90阳性，而 CD45、CD34、CD14 或CD11b呈阴性。 CD79α，或CD19和MHCII类。

根据来源，间充质干细胞可分为：

• i)新生儿组织，如胎盘、胎血、脐带组织（华顿胶）和脐带血；
• ii )成体组织，包括骨髓、胸腺、脑、肝、肺、肾、主动脉、肌肉、脾和脂肪组织。尽管所有不同来源的 MSC都必须满足ISCT定义的标准，但它们在增殖和生长速率、分化和免疫调节潜力以及再生特性方面存在差异。此外，MSC衍生的分泌组本身可能根据来源组织、细胞培养条件或细胞微环境而呈现不同的内容，这使得精确的作用机制的鉴定变得困难。

尽管如此，MSC的抗炎和免疫调节能力（表1）被认为对于恢复正常组织修复的局部和全身条件至关重要，同时还有MSC介导的促血管生成、抗凋亡和抗菌作用（表2）。

旁分泌因子	紊乱	有益成果总结	间充质干细胞的类型	动物模型	参考号
肝细胞生长因子	多发性硬化症	–增强神经再生和突触发生； –配合轴突生长； –减少单核细胞释放的促炎细胞因子（IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-2、IL-12p70）并增加抗炎介质IL-4和IL-10。	骨髓间充质干细胞	EAE动物模型	[236,260]
白细胞介素10	多发性硬化症	–IL-10释放在MS复发阶段之前典型地减少，并在MS缓解阶段增加； –IL-10缺陷的动物通常会患上更严重的疾病。	hPDLSCs衍生的EV	EAE动物模型	[69,261]
白细胞介素1RA	急性肺损伤	–MSC-CM阻断IL-1α依赖性T细胞系。使用IL-1RA抗体消除了这种效应。 –暴露于BLM后7和14天，MSC给药显着降低肺中IL-1α mRNA。	小鼠-MSC和 hBM-MSC	BLM引起的肺损伤	[175]
前列腺素E2	败血症	–败血症中存在的内毒素会刺激MSC中存在的TLR4，从而增强其PGE2的产生； –PGE2的释放发挥抗炎作用，诱导巨噬细胞转变为M2状态。	骨髓间充质干细胞	CLP动物模型	[70] , [73]
TSG-6	心肌梗死	–TSG-6抑制中性粒细胞浸润炎症部位； –TSG-6对心脏功能的作用尚不明确，但有研究指出了这一方向。	骨髓间充质干细胞	心肌梗死动物模型	[62]
IDO	移植物抗宿主病	–IDO抑制T细胞反应； –IDO与自身免疫性疾病的调节有关，可诱导供体耐受。	骨髓间充质干细胞	同种异体肾移植动物模型	[62,263,264]

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应用	主要效果	参考
心血管疾病	•通过分泌VEGF、HGF、FGF、IGF-1和TB4对缺血心肌细胞产生细胞保护和再生作用。 •通过抑制心脏成纤维细胞中I型和III型胶原蛋白的表达来发挥抗纤维化作用。 •通过AKT和MAPK/ERK1/2途径激活VEGF，加速再内皮化。•通过降低细胞内钙含量和碱性磷酸酶活性来减轻血管钙化。	[160]、 [161]、 [162]、 [163]、 [164]
骨组织疾病	•颅骨骨缺损中的骨再生可能通过VEGF和IGF-1的分泌来实现。 •血管生成、骨再生以及通过VEGF在大鼠颅骨缺损模型中动员内源性MSC的潜力。 •通过招募内源性MSC、诱导成骨细胞分化、血管生成、细胞增殖以及通过MCP-1/-3和IL-3/-6抑制炎症和细胞凋亡，在牵张成骨的情况下加速愈伤组织形成。	[165]、 [166]、 [167]
肾脏疾病	•肾功能改善，增殖指数升高，凋亡指数降低，bFGF、IL-10、TGF-α和Bcl-2表达增加。 •慢性肾病模型中肾功能恶化减少，肾小球滤过率更高，有效肾血浆流量更高，收缩压、蛋白尿以及肾小管和肾小球损伤更低。 •通过MSC分泌 IL-6，巨噬细胞极化为M2抗炎表型，并上调Arg-1表达。	[168]、 [169]、 [170]
肠道疾病	•通过下调促炎标记物 IL-1β、IL-6、TNF-α和TLR4编码基因以及上调抗炎 IL-10来降低促炎反应。 •VEGF刺激MSC后，改善淋巴内皮细胞的迁移效应，并改变分泌蛋白水平（促炎细胞因子IL-6 和 IFN-γ 水平降低，TGF-β1、FGF-2和VEGF浓度升高） C）。	[158] , [159]

MSC分泌组的免疫调节特性

MSC分泌组的先天免疫反应

已知MSC释放的许多可溶性因子和EV可通过细胞间接触以及大量细胞因子和调节因子来调节免疫反应，这些细胞因子和调节因子影响多种免疫细胞的募集、增殖、激活、功能和存活（表1）。

间充质干细胞在中性粒细胞募集和抑制方面表现出双重活性。一些证据表明，通过释放IL-6、TSG-6和超氧化物歧化酶（SOD3），BM-MSC可以减少静息或激活的中性粒细胞的凋亡（表1） 。此外，间充质干细胞还分泌CXCL8（也称为IL-8）和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），以将中性粒细胞募集到受伤部位而闻名。这些分子的释放被认为是保护中性粒细胞池并有助于解决感染的相关机制。相反，其他作者提到MSC抑制中性粒细胞活性（图1）。

MSC分泌组的适应性免疫反应

还已知MSC可以抑制T细胞的增殖和活化，即CD4+T细胞 (Th) 和CD8⁺T细胞（T细胞毒性淋巴细胞，CTL）。事实上，UC-MSCs通过丰富的IDO表达诱导相关的T细胞凋亡和细胞停滞；而IDO还显示出增强 CD4+CD25+T调节细胞 (Treg) 的扩增（图1和表1）。除了凋亡和抗增殖作用外，间充质干细胞似乎还能抑制Th1和Th17细胞的生成和功能，同时促进T辅助细胞2 (Th2) 细胞和Tregs，导致促炎细胞因子减少和IL增加-4和IL-10。

总而言之，尽管这种相互作用背后的机制尚未完全阐明，但有大量证据表明MSC-CM对先天性和适应性免疫的不同细胞具有有益作用。

MSC分泌组的血管生成特性

血管生成是由刺激信号和抑制信号之间的平衡控制的过程，在血管生成过程中发挥作用。 VEGF、FGF-2、PDGF、SDF1、CXCL-1、RANTES、MCP-1和M-CSF是MSC分泌组中存在的因子，已知通过与内皮细胞上相应的受体结合并激活信号通路p38/来诱导血管生成。 MAPK、PI3K/AKT、MEK/ERK。 MSC分泌组的血管生成潜力已在不同疾病范围中得到体现，例如创伤性脑损伤的神经系统疾病和阿尔茨海默病，心脏病和骨组织再生等。

MSC分泌组的抗肿瘤特性

间充质干细胞也被认为是可能的癌症治疗剂，因为它们表现出向肿瘤迁移的内在能力。在促炎性肿瘤微环境 (TME) 中，会表达大量趋化因子和细胞因子，即VEGF、FGF、PDGF、CCL5和IL-8，这些趋化因子和细胞因子通过创建趋化因子浓度梯度。然而，间充质干细胞和肿瘤细胞之间的相互作用仍然知之甚少，其促肿瘤作用的结果存在争议。

改善MSC分泌组的当前趋势

已有多项研究探索了调节环境因素的策略，以增强含分泌蛋白组的生物分子的有益作用，即通过预处理。它涉及通过将这些细胞暴露于通常模拟组织损伤微环境的特定因素，即缺氧、炎症或疾病特异性细胞因子和/或药物化合物，甚至通过使用三维 (3D) 细胞培养系统，对 MSC 产生的分泌蛋白进行体外调节。

缺氧预处理的MSC

虽然间充质干细胞通常在常氧条件下培养，氧压为21%，但组织内的氧张力通常是低氧的，在BM和AT中分别在1-7%和10-15%之间。多项研究已经证明，缺氧预处理的MSC经常可以增强不同类型MSC的治疗潜力，包括 BM-、UC-和 AT-MSC。

在皮肤伤口愈合的背景下，已证明从缺氧预处理的BM-MSC获得的分泌蛋白组上调了FGF-2、IGF-1、TGF-β、IL-1β、IL-6的水平和IL-8并增强促进伤口愈合的多个关键过程，包括角质细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖和迁移，以及血管生成（图2）。

炎症预处理的MSC

炎症刺激通常存在于病理微环境中。因此，特定的炎症细胞因子刺激可能是一种预处理策略，其中间充质干细胞倾向于产生免疫调节因子作为生存机制，帮助微环境对抗过度的炎症，从而提高间充质干细胞衍生的分泌组的治疗特性。

3D培养预处理MSC

预处理MSC的另一种策略似乎是在3D培养系统中培养MSC，该系统进一步模拟生理条件的复杂性，即允许更好的细胞与细胞和细胞与细胞外基质 (ECM) 相互作用（图1）。总体而言，与传统的2D培养物相比，MSC的球状培养物被证明具有更强的免疫调节、促血管生成、抗纤维化和抗凋亡特性，也与更高水平的CXCL12、FGF-2、G- CSF、HGF、IGF-1、IL-6、TGF-β1和VEGF，以及几种抗炎介质的分泌增加等（图3）。

MSC分泌组在再生医学中的应用

MSC衍生的分泌组的应用已被研究通过对抗炎症同时诱导组织再生（即肺、肝和脑组织）来治疗不同的病理（图4）。然而，据报道，这种无细胞方法对其他病理学也有有益的影响，包括骨组织、心血管、肠道和肾脏疾病（表2）。

间充质干细胞分泌组在呼吸系统疾病中的作用

有几项研究揭示了MSC对肺纤维化和急性肺损伤的有益作用（图5）。肺纤维化的特征是气肺泡被基质细胞（包括肌成纤维细胞）取代。肌成纤维细胞产生ECM蛋白，包括错误折叠的胶原蛋白，导致肺纤维化和呼吸道后遗症。

肺纤维化可由多种肺部疾病引起，包括肺部感染、自身免疫性疾病、慢性炎症和特发性原因。此外，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及其较轻微的急性肺损伤包括一组肺部疾病，其促炎反应加剧，损害肺泡毛细血管屏障的完整性，从而导致肺蛋白通透性增加和肺水肿，纤维蛋白生成。肺泡液清除受损会阻碍气体交换并引发低氧血症和高碳酸血症。

ARDS患者经常患有多器官衰竭，最常见的病因是脓毒症综合征。尽管ARDS可能有不同的起源，但肺部和非肺部起源的败血症是最常见的原因。由于缺乏针对ARDS的有效治疗方法，MSC的使用为ARDS和急性肺损伤提供了一种有前景的治疗方法。重要的是，SARS-CoV-2感染导致的肺纤维化负担预计也会增加。

MSC分泌组在肝脏疾病中的作用

肝脏疾病是全世界死亡的主要原因之一。代谢性（例如，II 型糖尿病、NAFLD 或 NASH）、病毒性（例如，乙型肝炎）、化学或肿瘤来源的点状肝损伤会激活肝脏独特的内在再生性肝反应，旨在重新建立体内平衡。然而，反复损伤可能导致纤维化，伴随炎症激活和肝实质功能障碍的进展。

肝功能不全程度的增加会导致肝衰竭，而终末期疾病的唯一有效治疗方法是肝移植。

目前，肝移植是第二常见的实体器官移植，但目前的移植率仅满足全球需求的10％​​。因此，许多研究小组将研究重点放在使用间充质干细胞作为治疗方法，特别是诱导损伤后的肝脏再生。

炎症是受损肝脏出现的首要症状之一，例如非酒精性脂肪肝（NAFLD），会导致纤维化和肝功能衰竭。因此，MSC的免疫调节活性可能在肝脏病理中发挥作用。特别是，BM-MSC-CM诱导IL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-2和TNF-α减少，并导致中性粒细胞浸润和库普弗细胞活化减少（图5）。其他MSC分泌的细胞因子，如TGF-β、HGF、IL-10和IDO，也被证明能够通过作用于T细胞和抗原呈递细胞 (APC) 增殖来调节免疫系统，从而减少恶化的免疫系统。肝脏疾病中的炎症反应。

此外，羊水来源的MSC分泌组中存在的抗炎分子膜联蛋白-A1 (ANXA1)通过诱导肝祖细胞增殖、迁移和分化，同时减少炎症，从而改善CCl 4诱导的肝损伤小鼠模型中的肝损伤。同样，UC-MSC-CM可改善 NAFLD 小鼠模型中的肝功能障碍并减少脂质积累、促炎细胞因子水平和细胞凋亡标记物的存在。

有趣的是，MSC衍生的EV还被证明可以改善肝纤维化，减少肝脏炎症、胶原沉积、肝细胞凋亡，减少肝细胞的上皮间质转化，从而促进肝功能恢复。

总体而言，MSC衍生的分泌蛋白组已被证明具有免疫调节、抗凋亡、抗纤维化和血管生成作用，这些都是肝细胞功能和增殖的促进剂，从而改善肝损伤。

MSC分泌组在神经系统疾病中的作用

尽管直到最近人们还认为中枢神经系统 (CNS) 是固定的且无法再生，但如今已明确神经可塑性在人类的整个生命中持续存在。这一过程通过不同的机制发生，包括成熟神经元突触发生的调节，以及支持性神经胶质细胞（包括小胶质细胞）的功能。

有趣的是，成体神经系统特定微环境中神经干细胞（NSC）和神经祖干细胞（NPC）的存在也保证了神经可塑性，它们反过来又构成了生理细胞更新过程中丢失的细胞的储存库。

脑损伤后。值得注意的是，成年哺乳动物的NSC主要组织在两个大脑神经源性生态位中：侧脑室壁的室下区（SVZ）和海马齿状回的颗粒下区（SGZ）。

在这些神经源性微环境中，NSC可以分化为神经元细胞、星形胶质细胞或少突胶质细胞。然而，这些细胞的半衰期以及与神经可塑性相关的所有机制随着衰老而急剧下降，与一些与衰老相关的认知缺陷和损伤有关，例如阿尔茨海默病和重度抑郁症。

由于MSC衍生的分泌蛋白组具有免疫和神经调节特性，因此将神经细胞（包括NSC）暴露于MSC衍生的分泌蛋白组也可能代表一种新颖且可行的策略，以增强这些细胞的增殖和分化，延缓各种神经和精神疾病与NSC耗竭相关（图6）。

事实上，MSC已被证明能够表达多种神经调节分子，这些分子调节NSC的命运、轴突引导、神经细胞粘附、神经突生长因子、神经递质受体和神经营养因子。除了神经调节特性外，MSC衍生的分泌蛋白组还被证明可以减少大多数脑损伤中观察到的过度神经炎症。此外，MSC衍生因子，如BDNF、FGF-2、GDNF、IGF、NGF和神经营养蛋白-3，被证明是神经元/胶质细胞群的重要生长因子(图6)。

MSCs衍生的EV的给药也已在不同的神经和精神疾病领域进行了探索，包括缺血性中风、帕金森病、神经疼痛甚至抑郁症。

关于缺血性中风，为了应对该事件后的神经损伤，免疫系统已被激活。因此，炎症介质水平升高，中枢神经系统免疫细胞募集。有趣的是，多项研究表明，MSCs的施用可以通过提高促血管生成因子VEGF来降低 TNF-α和NF-κB的水平。事实上，NF-κB的抑制与MSC的抗炎和抗凋亡作用有关。具体来说，BM-MSC 似乎可以刺激脑实质细胞释放神经营养因子，包括BDNF和FGF。同样，静脉注射BM-MSC导致神经营养因子 BDNF、FGF-2、HGF、IGF-1、NAP-2和VEGF分离，刺激神经元生长和中风后新血管形成。重要的是，正如已经针对其他病理背景所述，MSC移植的主要作用似乎源自MSC分离的神经调节分子，包括 BDNF、EGF、FGF-2和VEGF。

在多发性硬化症 (MS) 的背景下，间充质干细胞已显示出有希望的效果。值得注意的是，多发性硬化症的特点是中枢神经系统白质和灰质的慢性炎症性脱髓鞘，进而引起全身脑损伤。在多发性硬化症中，脱髓鞘依赖于少突胶质细胞损伤，部分是由免疫细胞（包括T细胞）造成的，这些细胞进入中枢神经系统并将髓磷脂识别为异物并对其进行降解。因此，MSC衍生的分泌蛋白组可以在MS病理生理学的不同方面发挥作用。例如，通过

• i)刺激少突胶质细胞生成、髓鞘再生和轴突再生，
• ii)诱导抗凋亡信号通路和抗神经胶质疤痕激活，或iii)调节T细胞、B细胞和DC的活性，从而控制自身免疫成分这种疾病。

关于帕金森病，对6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 动物模型的研究表明，施用hBM-MSC衍生的分泌组可显着减少黑质和纹状体中的多巴胺能损失。奇怪的是，在接受hBM-MSC植入的动物中没有观察到相同的结果，这表明hBM-MSC分泌组可以比BM-MSC本身更大幅度地减少多巴胺能变性。

重要的是，研究表明，hUC-MSC衍生的EV可穿过血脑屏障 (BBB) 并到达中脑黑质。一旦到达那里，他们就能够减少帕金森病大鼠模型中阿朴吗啡诱导的不对称旋转测试中的多巴胺能神经元损失并改善行为缺陷，这表明这些EV对黑质多巴胺能神经元的作用。

结论和未来展望

使用MSC衍生的分泌组（包括 EV）在多种人类疾病中进行的多项临床试验已经证明了MSC衍生的分泌组的无可置疑的潜力及其相对于移植MSC的主要优势（表6）。同样，随着COVID-19的出现，人们做出了许多努力来寻找针对这种新疾病的新治疗策略。

Disease	MSC product	Administration route	n	Trial ID	Outcomes
COVID-19	MSC-secretome	IV	20	NCT05122234	Concluded. Results not published.
COVID-19	MSC-sEVs	IV	60	NCT05216562	Unknown status
COVID-19/cytokine storm	Hypoxia MSC-secretome	IM	24	NCT04753476	Unknown status
COVID-19-associated pneumonia	BM-MSC-sEVs	Inhalation	24	NCT04276987	Concluded. Results not published.
COVID-19-associated pneumonia	MSC-sEVs	Inhalation	90	NCT04602442	Concluded. Results not published.
COVID-19-associated ARDS	BM-MSC-sEVs	IV	30	NCT05125562	Withdrawn
COVID-19-associated ARDS	BM-MSC-EVs	IV infusion	400	NCT05354141	Ongoing
COVID-19-associated ARDS	BM-MSC-EVs	IV infusion	N/A	NCT04657458	Ongoing
COVID-19-associated ARDS	BM-MSC-EVs	IV infusion	120	NCT04493242	The authors reported no adverse effects.
COVID-19-associated ARDS	MSC-sEVs	IV	55	NCT04798716	Ongoing
COVID-19-associated pneumonia	MSC- sEVs	Inhalation	30	NCT04491240	The authors reported no adverse effects.
Post-acute-COVID	BM-MSC-EVs	IV	60	NCT05116761	Ongoing
ARDS	MSC- sEVs	Inhalation	169	NCT04602104	Ongoing
ARDS	BM-MSC-EVs	Injectable	81	NCT05127122	Ongoing
Bronchopulmonary dysplasia	MSC-EVs	IV infusion	3	NCT03857841	The study was interrupted due to commercial analysis and inferential analysis was not performed.
Pulmonary infection resistant to carbapenem	AT-MSC-sEVs	Inhalation	60	NCT04544215	Concluded. Necrotizing colitis was reported at the lowest dose tested.
Ischemic stroke	UC-MSC-secretome	Intranasal or intraparenchymal	15	NCT05008588	Ongoing
Cerebrovascular diseases	MSC-sEVs enriched by miR-124	Intraparenchymal	5	NCT03384433	Ongoing
Cerebral palsy	UC-MSC-secretome	Intrathecal	78	NCT04314687	Ongoing
Alzheimer’s disease	MSC-sEVs	Intranasal	9	NCT04388982	Ongoing
Refractory Crohn’s disease	BM-MSC-EVs	IV	N/A	NCT04388982	Ongoing
Refractory Crohn’s disease	BM-MSC-EVs	IV	10	NCT05130983	Ongoing
Refractory ulcerative colitis	BM-MSC-EVs	IV	10	NCT05176366	Ongoing
Diabetes Mellitus type 1	UC-MSCs sEVS/m/lEVs	IV	20	NCT02138331	Concluded. Results not published.
Multiple organ failure	MSCs-sEVS	IV	60	NCT04356300	Ongoing

目前，由于间充质干细胞分泌物的安全性和有效性还没有得到充分证明，因此还没有获准使用间充质干细胞分泌物进行治疗。因此，在将间充质干细胞分泌物作为一种有效的临床应用疗法方面，仍有一些挑战需要克服。

• 首先，为大规模生产间充质干细胞衍生产品制定良好生产规范（GMP）指南至关重要。为保证达到 GMP 要求，必须制定间充质干细胞生长和生产及其分泌物分离的标准方案，以准确定义间充质干细胞衍生分泌物的生化成分（因为它是一种没有明确化学成分的生物制品）。

• 此外，如果采用引物策略，则不同批次之间的引物必须具有可重复性，分泌物调节的时间也必须具有可重复性。此外，间充质干细胞的通过数量和供体的可变性也不容忽视，因为间充质干细胞的活性以及间充质干细胞分泌组的特性会受到供体年龄和性别的影响，年长供体的BM-间充质干细胞增殖率较低、成骨、成脂和神经源能力也较低。

尽管如此，毫无疑问，MSC衍生的分泌蛋白组可以作为传统药物在安全性、剂量和功效方面进行分析，比使用干细胞移植具有优势。具有良好成本效益的经济方面以及更容易的储存程序免除了潜在有毒物质的使用也促进了MSC衍生的分泌组的临床使用。

总而言之，接下来的几年无疑将决定性地克服MSC衍生分泌蛋白组所面临的重大挑战，使其临床应用更适合再生医学的最多样化领域。

参考资料：Catarina M. Trigo, Joana S. Rodrigues, Sérgio P. Camões, Susana Solá, Joana P. Miranda,
Mesenchymal stem cell secretome for regenerative medicine: Where do we stand?,
Journal of Advanced Research,2024,,ISSN 2090-1232,
https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.05.004.

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