重度阿尔茨海默病患者通过静脉间充质干细胞移植得到改善

近日，期刊杂志《Case Reports in Neurological Medicine》发表了一篇为“一名患有严重阿尔茨海默病患者通过静脉间充质干细胞移植得到改善”文章。

在这篇文章中，我们报告了一位晚期阿尔茨海默病患者，其症状通过静脉注射体外扩增的骨髓间充质干细胞 (MSC) 得到改善。该病例是一名61岁的女性，患有严重的阿尔茨海默病，已被送往特殊疗养院。她既不能独立行走也不能坐起。当别人和她说话时，她也不会微笑或正常凝视。观察到僵硬，包括颈部运动。她正在接受吞咽困难饮食。

研究人员培养了她的骨髓间充质干细胞，并静脉注射了1.5×108个细胞。治疗后，她的笑容丧失、眼球运动障碍和颈部活动受限等症状均得到改善。这是首例显示间充质干细胞对阿尔茨海默病终末症状有治疗作用的病例报告。

简介

目前，全球有超过5500万人患有痴呆症。痴呆症的费用估计为1.3万亿美元，其中约一半的费用来自家庭成员的护理。痴呆症有多种类型，但阿尔茨海默病 (AD) 占其中的60%至70%。

AD是一种进行性神经系统疾病，主要影响认知功能，包括记忆、思维和行为。AD的终末期以严重的认知和功能衰退为特征。此阶段的患者在日常活动中需要大量协助，因此大多被送往专门的养老院。此阶段治疗的主要目标是通过优化他们的幸福感、保持大脑健康以及恢复与家人、朋友和其他照顾者的沟通来改善他们的生活质量。然而，此类疗法尚未完全可用。

干细胞疗法因治疗各种神经系统疾病而备受关注，包括中风、脊髓损伤、帕金森病、癫痫和阿尔茨海默症。通常，干细胞治疗阿尔茨海默症的干细胞主要有四种类型：

（1）神经干细胞；

（2）间充质干细胞；

（3）胚胎干细胞；

（4）诱导性多能干细胞。

在这些干细胞类型中，MSC易于获取，因此作为阿尔茨海默症的潜在治疗方法研究最为广泛。

MSC是层级化的出生后干细胞，能够自我更新并保留不同的分化潜。MSC来源于中胚层，但研究表明，MSC可以水平分化为非中胚层来源的细胞，如神经胶质细胞和神经元，这些细胞可被视为替代神经退行性疾病中丢失的细胞的理想来源。

在本病例报告中，作者观察了一位严重AD患者，其终末症状通过静脉注射骨髓来源的MSCs得到改善。
干细胞治疗阿尔茨海默病的病例陈述

病例为一名61岁女性，患有严重阿尔茨海默病，入住特别护理院。她有糖尿病史。她最初在几年前出现短期记忆障碍，然后在另一家医院做出诊断，该医院通过MRI观察到严重的全脑萎缩，包括海马和其他边缘区域。

也就是说，她的诊断是通过传统方法进行的，而没有使用最近的ATN框架。她既不能独立行走，也不能坐起。与她交谈时，她也无法正常微笑或凝视。观察到包括颈部运动在内的僵硬。她正在接受吞咽困难饮食。CDR（记忆、定向力、判断、社区事务、家庭和爱好以及个人护理）评分的各项目均显示严重损害（即，0至3分中的3分）。由于病情太严重，无法进行简易精神状态检查（MMSE）测试。患者没有服用任何药物，如胆碱酯酶抑制剂、美金刚或抗抑郁药。

患者的儿子一直在寻找可以治愈严重认知和行为障碍的有效治疗方法，并发现干细胞疗法可以改善某些神经系统疾病的症状。因此，他寻找可以为母亲进行干细胞疗法的医疗机构，他们来到了我们的诊所。在充分解释治疗的可能优势和风险后，我们从患者那里获得了书面知情同意书。

治疗期间或治疗后直至患者离开诊所均未发现任何不良事件。治疗后，患者的情绪好转，与人交谈时常面带微笑，目光由原来的左上方看向前方，变为直视前方，颈部活动范围也增大，用药一个月后，患者颈部变直，进食更轻松，进食量也增加。

讨论

在本病例报告中，我们观察到一名阿尔茨海默病患者，通过静脉注射MSCs，其终末症状得到了改善。据我们所知，这是第一项报告间充质干细胞对阿尔茨海默病疾病终末期对应症状的治疗效果的研究。

尽管之前有许多研究将干细胞移植到颅内（直接进入大脑），但这种技术通常具有侵入性。因此，本研究结果首次在临床层面支持了血管内注射MCS对AD的治疗效果。这一点非常重要，因为这种注射方式可以大大减少临床工作量和患者负担。

虽然我们观察到MSCs改善了几种终末症状，但确切的机制尚不清楚。

先前的动物研究表明，MSCs对阿尔茨海默病相关认知障碍的治疗效果包括减少Aβ积聚、tau积聚和神经炎症，同时增加神经发生。关于对淀粉样蛋白和tau积聚的潜在影响，目前尚不清楚我们的治疗是否具有此类效果，因为患者的症状在治疗后相对较短的时间内得到改善。最近的抗Aβ抗体临床试验报告称，临床症状恶化速度减慢，但症状本身并未改善，而抗tau治疗是否也能改善临床症状尚不清楚。

值得注意的是，对于中风、创伤和癫痫等其他神经系统疾病，MSC已被证明可通过减轻神经炎症和诱导血管生成发挥治疗作用。神经炎症以及血管功能障碍或血脑屏障 (BBB) 破坏被认为是AD的发病机制之一。

另外，动物研究表明，间充质干细胞可通过其抗炎和神经营养特性治疗抑郁症状。如果抑郁情绪与该患者失去笑容有一定关系，那么MSC的这种抗抑郁作用可能与笑容的恢复有关。另一方面，许多动物研究表明， MSC可以直接或间接地增加神经发生，并挽救神经功能障碍，包括AD模型中的功能障碍。

此外，随着AD阶段的进展，患者因无法独立行走和无需任何帮助坐起而卧床不起，并且不再观察到微笑，而微笑长期以来一直被功能评估分期工具 (FAST) 用于对疾病终末阶段进行分类。

根据FAST量表，痴呆症分为7个阶段。此外，在最后的7期，即严重痴呆期，又有6个子阶段，称为7a、7b、7c等。“行走能力丧失”、“坐起能力丧失”和“微笑能力丧失”分别被归类为7c、7d和7e，随后是最后一个子阶段7f“抬头能力丧失”。在治疗之前，患者的状况确实符合FAST 7e之前的所有标准。此外，由于颈部运动受到限制，患者相对接近FAST 7f。治疗后，患者恢复了微笑的能力，表明她的FAST分期恢复到7d。值得注意的是，根据FAST标准，7e亚期的预期持续时间为18个月。

因此，通过目前的间充质干细胞治疗，可以估计该患者的病情进展至少延迟了18个月。虽然对疾病持续时间的估计可能因患者而异，但这些具体的数字将为了解MSCs在疾病终末期的实际治疗效果提供重要参考。尽管如此，恢复微笑和正常凝视将促进与护理人员的沟通，这对于减轻他们的负担和精神压力非常重要。此外，通过改善颈部运动增加食物摄入量将维持终末期的生活质量，并减缓病情进展。

因此，本研究观察到的康复对于对抗这种毁灭性疾病具有巨大的潜力，为终末期患者带来明显的好处。

本研究存在一些局限性。

• 首先，本研究没有对间充质干细胞治疗前后的认知评分（如MMSE）进行评估。由于认知障碍的 “底线 “或 “上限 “效应，在疾病末期很难测量此类认知评分，但对患者进行更详细的评估将有助于进一步了解间充质干细胞的治疗效果。 

• 其次，如病例介绍部分所述，该患者并非根据ATN框架进行诊断。事实上，我们还注意到她的糖尿病状况在接受间充质干细胞治疗后也得到了改善，这表明该患者的病因有待进一步明确。 
• 第三，该患者没有服用任何治疗AD的一般药物，如胆碱酯酶抑制剂或美金刚。

因此，尚不清楚间充质干细胞是否具有附加治疗效果。这一点对于考虑在现有药物之外应用间充质干细胞非常重要。

结论

在这份病例报告中，我们观察到一名重症阿尔茨海默病患者通过静脉注射间充质干细胞，其晚期症状得到了改善。 

据我们所知，这是首次报道间充质干细胞对重症期症状的治疗效果。此外，这项研究的优势在于我们通过静脉注射这些细胞，这可以减少临床工作和患者负担。另一方面，间充质干细胞如何对这种严重的AD患者产生治疗效果还有待明确。

测量与AD相关的生物标志物将有助于研究这种机制，从而进一步将静脉间充质干细胞治疗应用于其他各种神经系统疾病的治疗。

参考资料：Honda Pazili, Takahiro, A Severe Alzheimer’s Disease Patient Improved by Intravenous Mesenchymal Stem Cell Transplant, Case Reports in Neurological Medicine, 2024, 8353492, 5 pages, 2024. https://doi.org/10.1155/2024/8353492

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