间充质干细胞的免疫调节：在治疗免疫疾病中的临床应用

间充质干细胞 (MSC) 是存在于各种组织中的成体干细胞群，包括骨髓、脂肪组织和围产期相关组织。MSC因其独特的特性（包括再生和免疫调节）而成为一种有前途的治疗方法。

间充质干细胞的治疗机制很复杂，尚未完全了解，但据信涉及几个不同的过程。一种重要机制是生长因子、细胞因子和其他信号分子的旁分泌。这些分子可以通过与组织微环境的各种成分相互作用并调节免疫反应来帮助促进组织修复、减少炎症和调节免疫系统。MSC的免疫调节作用是其最有趣和最有治疗价值的特性之一。

近日，国际期刊杂志《全球医学基因》发表了一篇间充质干细胞在免疫疾病临床试验中的应用。

这项前瞻性、单组I期试验描述了人脐带间充质干细胞 (UC-MSC) 治疗难治性免疫性血小板减少症 (ITP) 的疗效和安全性，强调了脐带间充质干细胞在治疗难治性ITP方面的有效性和良好的耐受性。这些发现可能有助于我们深入了解MSC在免疫疾病中的临床应用。

该试验显示在所有入组患者中，总体反应率为44.4% (8/18)，不良事件较少。2.0×-106细胞/kg组的所有患者在长达28周的时间内血小板计数均达到约50×109/L（图1），血小板计数呈现剂量依赖性趋势。最重要的是，60.0%至75.0%的患者在治疗后出血症状可完全缓解，且未发生与治疗相关的严重紧急不良事件。

所有入组患者从基线到完成 UC-MSC给药后24周的血小板计数。

什么是ITP

ITP是一种因免疫耐受失衡而导致的获得性自身免疫性出血性疾病。难治性ITP是指多种疗法均失败的患者，目前的指南对缓解出血症状的有效性有限。

在本临床试验中，使用了现成GMP（良好生产规范）级UC-MSC。MSC也被称为具有多变功能的异质群体。许多研究已经比较分析了来自围产期和成人组织的MSC的差异特性和生物学功能，包括它们的分子特征、分化潜能、增殖/克隆形成能力、免疫调节功能和造血支持能力。来自脐带和胎盘等围产期组织的MSC因其非侵入性分离方法和最少的伦理问题而备受关注。此外，与成人组织来源的MSC相比，围产期组织来源的MSC是年轻细胞，突变的可能性不大。 

UC-MSC储存是一种非侵入性、简单且安全的MSC采集方法。在本I期试验中，应用了UC-MSC的全身输注，并通过 外周血中的SRY基因检测UC-MSC的循环动力学。

然而，注射后8小时血液中未检测到UC-MSC。研究了UC-MSC的治疗机制，数据显示在输注UC-MSC期间T细胞百分比暂时下降，随后CD8+CD28−抑制性T细胞亚群的比例逐渐增加。 
间充质干细胞治疗难治性ITP的作用机制

MSCs与免疫系统的各个组成部分相互作用，并通过多种方式调节免疫反应。

首先，MSCs可以通过细胞表面分子（如PD-L1）直接与T细胞相互作用，PD-L1与T细胞上的PD-1受体结合，从而降低T细胞增殖和活化。

其次 ，MSCs分泌各种可溶性因子，如前列腺素E2 (PGE2)、吲哚胺2,3-双加氧酶 (IDO)、转化生长因子-β (TGF-β) 和肝细胞生长因子，所有这些因子都有助于抑制T细胞增殖和活性。此外 ，MSCs通过释放可溶性因子（如PGE2）和产生IDO来抑制B细胞成熟，从而减少B细胞向浆细胞的分化并减少抗体的产生。

然而，观察到相反的结果，即MSCs促进了B细胞的增殖和分化。此外，MSC可降低自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒活性及其产生促炎细胞因子的能力。MSC可影响巨噬细胞，使其采用抗炎M2表型，而不是由MSC衍生的IL-10、TGF-β和PGE2介导的促炎M1表型。

间充质干细胞的免疫调节能力是其治疗潜力的关键方面，使它们能够通过以受控方式调节免疫反应来创造更有利于组织修复和再生的环境（图2）。

MSC的免疫调节特性对于治疗各种炎症和自身免疫性疾病具有重要意义，例如移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、克罗恩病和溃疡性结肠炎。

这一特性使其成为治疗多种以免疫反应不平衡为特征的疾病的潜在疗法，例如自身免疫性疾病、移植物抗宿主病和炎症性疾病。

在间充质干细胞治疗中，静脉注射间充质干细胞因其重复注射、无创伤、操作简便等优点而备受青睐。静脉注射的间充质干细胞会在短时间内消失，而且间充质干细胞数量的增加可能不会延长细胞的存留时间。

间充质干细胞静脉注射后可能会在血液循环中发生相互作用，从而起到免疫调节的作用（图3）。间充质干细胞可与适应性免疫细胞和NK细胞相互作用，发挥旁分泌效应，从而调节免疫反应。然而，大多数间充质干细胞在静脉注射后会返回并到达肺部。

因此，静脉输注间充质干细胞如何弥合肺与其他器官之间的空间差距以达到免疫调节效果仍是一个挑战。最近，一个器官中的外源细胞影响另一个器官中遥远的受体细胞的过程被认为是跨器官通讯。

最近的一项研究表明，静脉输注间充质干细胞可分泌细胞外囊泡（EVs）并促进间充质干细胞的治疗作用。该研究发现，静脉移植的间充质干细胞可作为内分泌库，持续、逐渐地向血液中分泌EVs，促进跨器官交流。

总结

总之，这项I期试验表明，UC-MSC可以增加血小板计数并改善难治性ITP患者的出血症状。MSC因其免疫调节特性而具有治疗各种疾病的巨大潜力。

研究MSC在器官组织中的分布和代谢对于将这种潜力转化为有效且广泛可用的临床应用至关重要。随着我们对MSC及其与免疫系统相互作用的理解不断加深，我们可以期待MSC疗法成为治疗包括难治性ITP在内的多种免疫相关疾病的主要手段。

参考资料：Li Z, Han Z, Han Z. Mesenchymal Stem Cells in Clinical Trials for Immune Disorders Global Medical Genetics. 2024 Jun;11(3):196-199. PMCID: PMC11210999.

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