间充质干细胞疗法的利与弊

寻找各种疾病的新替代治疗方法的需求促使科学家和医生将注意力集中在再生医学和广为人知的细胞疗法上。目前，干细胞正在被研究用于治疗许多无法治愈的疾病。

如今，现代治疗策略愿意使用来自不同来源的间充质干细胞 (MSC)。研究人员越来越意识到MSC的性质及其新的用途。由于其特性，尤其是其自我再生、分化成多个细胞谱系和参与免疫调节的能力，间充质干细胞已成为开发现代和有效的未来治疗策略的有前途的工具。

间充质干细胞的巨大潜力和可用性使其在许多无法治愈的疾病的治疗中具有各种临床应用。除了它们的许多优点和好处之外，关于MSC的使用仍然存在疑问。

间充质干细胞的作用机制是什么？它们如何到达目的地？间充质干细胞的临床使用是否安全？这些是当间充质干细胞被视为治疗工具时出现的主要问题。

间充质干细胞的多样性、其不同的临床应用以及其许多尚未彻底研究的特性是有关这些细胞的讨论和争议的根源。

本文，我们回顾了目前关于间充质干细胞发挥的治疗潜力、临床效果和临床应用安全性方面的知识。

间充质干细胞——细胞治疗的主角

间充质干细胞可以从多种来源分离（图1），易于体外培养，能够分化成几种不同的细胞类型，并且具有特殊的免疫学特性，这些特性使间充质干细胞成为细胞治疗和组织再生的有前途的工具。

最著名和最常用的间充质干细胞来源是骨髓 (BM) 。BM是首次发现间充质干细胞的组织。另一个容易获取的间充质干细胞来源是脂肪组织。从这些来源获取MSCs需要侵入性程序。

目前，已经提出了新的间充质干细胞来源。间充质干细胞存在于牙髓、牙周韧带、肌腱、皮肤、肌肉和其他组织中 (图1)。

然而，分离效率存在差异，这与供体组织的可用性、状况和年龄有关。一个非常重要的问题是供体细胞的年龄。从年轻供体获得的细胞不易受到氧化损伤和变化的影响，在培养中衰老速度明显较慢，增殖率也较高。

目前，许多研究集中于间充质干细胞在细胞治疗中的应用。MSCs被用作治疗关节退行性病变和重建骨骼和软骨的工具，并用于整形外科、美容医学、心血管疾病、内分泌和神经系统疾病、细胞移植以及修复受损的肌肉骨骼组织。由于这些细胞的特殊性质，例如其快速增殖、高分化能力以及迁移到损伤部位的能力，新的临床应用正在接受测试。

BM-MSC是临床环境中使用最频繁的。BM-MSC也是第一个被美国食品药品管理局注册为抗移植物抗宿主病的药物，名为“Prochymal”。

最近，“Alofisel”已由欧洲药品管理局注册，用于治疗复杂性肛周瘘。该药物基于扩增的脂肪干细胞。这两种药物都是同种异体的，与自体产品相比，由于可以在发布前进行有关安全性和效力的详细测试，因此具有很大的优势。

然而，值得注意的是，干细胞治疗的新方法是使用细胞外囊泡 (EV)，它可以作为MSC的替代品。EV作为治疗载体具有旁分泌作用，无需细胞直接参与。它们从干细胞中释放出来，并向靶位点提供许多成分，如mRNA、DNA和蛋白质。这种方法在最近的许多研究中都有描述，但仍需要彻底了解EV的作用机制。

间充质干细胞的迁移和归巢

间充质干细胞的治疗效果取决于它们到达受伤部位的能力，而这得益于它们迁移、粘附和植入靶组织的能力。若干因素影响MSCs归巢的治疗效果。

其中，培养条件、传代次数、供体年龄、递送方式和宿主接受性起着重要作用。

研究表明，与体外培养的细胞相比，新鲜分离的细胞具有更高的植入效率，这可能是由于细胞在体外培养条件下经历衰老/分化过程的结果。培养条件对归巢能力也有显著影响，因为它们可以改变参与此过程的表面标志的表达。例如，趋化因子受体CXCR4参与了MSCs的迁移。

细胞疗法的疗效很大程度上取决于输送方式。最常见的MSCs给药方式是静脉输注。然而，在细胞到达目标之前，大多数细胞会被困在各种器官的毛细血管中，尤其是肺部。这种损耗可以通过MSCs是相对较大的细胞并表达各种粘附分子来解释。尽管MSCs可能会被困在肺部，但大量证据表明它们能够归巢到受伤的组织。

有趣的是，最近的数据还表明，尽管静脉输注存在问题，但这种方式的疗效与其他MSCs输送方式相似。在某些情况下，动脉内注射似乎是一种更有效的途径。研究表明，与通过股静脉给药相比，通过颈内动脉输送MSCs更有效地促进其迁移和归巢到受伤的大脑中。

如前所述，有效的MSC疗法的必要条件是细胞到达受伤部位并归巢到受损组织。毫无疑问，特定的受体和粘附分子以及与内皮细胞的相互作用在这种迁移和归巢过程中起着至关重要的作用。细胞粘附蛋白在质膜上表达，例如整合素，它们参与细胞粘附到细胞外基质蛋白 (EMC)，例如胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白。

体内研究表明，间充质干细胞具有趋化特性，静脉注射后，能够附着在内皮上并在内皮细胞之间迁移到受伤组织，以响应在炎症条件下上调的因子。然而，它们的跨内皮迁移 (TEM)、渗出和归巢到受伤和炎症部位的详细机制尚未得到详细解释。推测该机制可能与白细胞的机制相似（图2）。

图2：白细胞穿过内皮的示意图。据推测MSCs的迁移方式类似。

间充质干细胞的免疫学特性

一般认为，间充质干细胞不具有免疫原性，因此无需免疫抑制即可移植到异基因宿主体内。

间充质干细胞的作用机制基于其免疫调节特性和免疫抑制活性。它们能够抑制免疫系统不同细胞的增殖和活化。这些相互作用可能直接发生（即细胞-细胞相互作用），也可能间接发生（通过可溶性因子），而且这种抑制途径与间充质干细胞和T细胞之间的MHC匹配无关。

间充质干细胞的免疫调节作用体现在许多T细胞特性上，如活化和增殖，从而有效抑制免疫反应。间充质干细胞通过分泌吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO）和前列腺素E2（PGE2）等物质来抑制活化T细胞的增殖。

它们还通过分泌免疫抑制细胞因子（包括IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β 和HGF）来抑制促炎性Th17细胞的发育和刺激调节性T细胞。此外，间充质干细胞表达的非经典HLAI类分子（HLA-G）对多种免疫细胞具有免疫抑制作用，即抑制T细胞增殖和细胞毒性T淋巴细胞介导的细胞溶解，还能诱导耐受性树突状细胞的发育，抑制自然杀伤细胞的细胞溶解功能。

许多证据表明间充质干细胞会抑制B细胞的增殖、分化和趋化。间充质干细胞还能阻止单核细胞向直流细胞分化。由于它们具有免疫调节特性，因此可以防止细胞裂解和宿主免疫系统的细胞毒性作用。

间充质干细胞疗法的安全性

迄今为止，已进行了许多研究来探讨间充质干细胞疗法的安全性。临床试验表明，体外培养的人类MSC不易发生不良变化。

一个加拿大研究小组分析了使用BM-MSC的临床试验。在对36项研究进行彻底分析后，他们发现MSC的使用与致瘤潜力之间没有关系，并且没有报告该疗法的严重副作用。

Karussis等人还在多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症患者中研究了MSCs疗法的安全性和影响。在为期25个月的研究中，在34名接受检查的患者中，未观察到由该疗法引起的严重不良反应。

间充质干细胞疗法的优点

• 多向分化潜能：间充质干细胞具有多向分化潜能，能够分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等多种类型的细胞。这使得它们在骨组织修复、软骨再生等方面具有巨大潜力。例如，在治疗骨关节炎时，间充质干细胞可以分化为软骨细胞，修复受损的关节软骨。

• 免疫调节作用：间充质干细胞具有免疫调节功能，能够抑制过度的免疫反应，减少排斥反应。这对于治疗自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎）具有重要意义。同时，在器官移植中，间充质干细胞也能降低排斥反应的发生。
• 组织修复能力：间充质干细胞通过分泌生长因子、细胞因子等，促进受损组织的修复。例如，在心肌梗死后，间充质干细胞能够分泌多种生长因子，促进心肌细胞的再生和心功能的恢复。

• 相对较低的伦理争议：与胚胎干细胞不同，间充质干细胞通常来源于成人的脂肪组织、骨髓、脐带等，这使得它们的使用相对较少伦理争议。脂肪组织是间充质干细胞的重要来源之一，通过脂肪抽吸术获取间充质干细胞相对简单，且不涉及胚胎破坏。

间充质干细胞疗法的缺点

• 治疗效果的不确定性：虽然间充质干细胞在多种疾病治疗中展现出潜力，但其治疗效果可能因个体差异而有所不同。例如，同样的间充质干细胞疗法在不同患者的治疗效果可能存在显著差异，这需要进一步的研究和临床试验来验证。

• 高昂的治疗成本：间充质干细胞疗法的成本较高，包括干细胞的采集、分离、培养和处理等步骤，这些过程需要高技术和设备支持，导致治疗费用昂贵。对于普通患者而言，经济负担较大。
• 潜在的副作用：虽然间充质干细胞疗法相对安全，但仍存在一些潜在的副作用和风险。例如，干细胞移植可能引发感染、排异反应或系统性过敏等问题。此外，干细胞在体内的行为尚未完全掌握，存在一定的未知风险。

• 技术与法规的挑战：间充质干细胞疗法的推广和应用面临技术和法规方面的挑战。干细胞的培养和扩增技术需要不断优化，同时，干细胞疗法的安全性和有效性需要得到充分验证。此外，相关法规和监管政策也需进一步完善，以确保干细胞疗法的规范应用。

结束语

干细胞无疑是治疗许多疾病的一大希望。由于它们存在于许多成人组织中，并且不会引起伦理问题，因此它们比胚胎干细胞具有很大的优势。

由于它们具有独特的特点，例如易于分离和培养、在许多组织中都可用、具有免疫调节特性以及使用时不会引起伦理问题，我们相信它们可以用于自体和同种异体移植。

然而，其治疗效果的不确定性、高昂的治疗成本、潜在的副作用和技术与法规的挑战也不容忽视。科学家和临床医生需要在平衡创新与风险管理的基础上，不断推动MSC疗法的发展和应用，为患者提供更加安全和有效的治疗选择。

参考资料：Musiał-Wysocka A, Kot M, Majka M. The Pros and Cons of Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies. Cell Transplantation. 2019;28(7):801-812. doi:10.1177/0963689719837897

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