2019年3月，哥伦比亚洛斯安第斯大学在行业期刊《干细胞转化医学》上发表了一篇关于《脐带来源的间充质基质细胞 (MSC) 治疗膝关节骨关节炎》的一项随机对照 I/II 期试验结果。

在这项I/II期试验 (NCT02580695) 发现，重复进行脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗在膝关节骨关节炎中是安全的，并且在1年随访中优于活性对照药物组和单次干细胞给药组。

什么是骨关节炎？

骨关节炎 (OA) 是最常见的关节疾病，主要影响关节的软骨、骨质和周围组织。随着年龄的增长，关节软骨逐渐磨损，导致关节功能障碍、疼痛和炎症。骨关节炎是最常见的关节疾病之一，尤其在老年人中更为普遍。

这造成了沉重的社会负担，因为医疗成本上升以及劳动力过早退休 。然而，尽管经过数十年的研究，却并未出现真正能改善骨关节炎病情的药物，而且药物干预的临床效果仍然持续时间很短。

因此，目前的目标转向开发更新的基于细胞的疗法。最初尝试利用自体软骨细胞修复关节，因此需要手术采集和植入，而这一尝试已部分被间充质干细胞 (MSCs) 的使用所取代，因为MSCs既有自我更新和扩增的能力，又具有与组织修复特性相关的炎症依赖性归巢机制。

目前干细胞疗法也在弥漫性膝关节骨关节炎患者中得到评估。由于我们和其他人已经证明脐带间充质干细胞(UC-MSC) 比骨髓间充质干细胞表现出更高的克隆形成、增殖和迁移潜力，并且相关软骨形成因子的分泌也得到改善。因此人们对UC-MSC作为适用于同种异体MSC疗法的更有效细胞来源的兴趣日益浓厚。已有超过3,000名患者因不同病症接受了同种异体干细胞治疗，尚未报告与同种异体反应相关的事件。

因此，研究人员决定在I/II期对照、随机、三盲试验中测试这种易于获取且特征明确的间充质干细胞来源，比较在膝关节骨关节炎患者中单次或双次关节内注射脐带间充质干细胞与经批准的粘液补充治疗，进行疗效比较评估。

间充质干细胞重复注射治疗骨关节炎患者疗效评估

方法：筛选了40名患者，然后通过电子数据录入系统将29名患者以1:1:1的比例随机分配到三个研究组中：

• 在基线和6个月时接受膝关节内注射HA（对照组，n=8）
• 在基线和6个月时接受脐带间充质干细胞（MSC-2组，n=9）
• 或在基线时仅接受脐带间充质干细胞，然后在6个月时接受安慰剂注射。（MSC-1组，n=9）（图1）

结果

1.临床效果

• 重复剂量MSC组在减轻疼痛方面表现出显著优势。
• 在12个月的随访中，与对照组相比，MSC-2治疗组的WOMAC-A(疼痛分量表) 达到显著较低的水平。
• 对于总WOMAC，MSC-2组在12个月时的得分也显著低于对照组。
• 同样，MSC-2治疗组的VAS显著低于对照组。
• 未检测到功能分量表和SF-36的变化。 （如图2）

• 在整个研究过程中，当及时跟踪每个组的症状发展时，只有接受干细胞治疗的患者的疼痛和功能较基线有显著改善，而接受对照组治疗的患者则相反（图3A -3C）。
• 12个月后，MSC-2组患者的疼痛减轻了86%，残疾减轻了89%，而对照组患者分别为38%和50%。
• 值得注意的是，我们的对照组在6个月时疼痛、功能和总WOMAC均失去效果，仅在第二次注射HA后才重新获得改善。MSC-1组在整个第9个月都显示出持续改善。相比之下，MSC-2组的WOMAC和VAS均稳步改善，直到研究终点。

当比较试验中患者在研究终点达到反应者状态的频率时，发现重复干细胞治疗组中的所有个体都是反应者，而对照组的患者这一比例为62.5%，这种趋势并不显著（图3D）。

2.安全性结果

试验期间未出现严重不良事件、死亡、永久性残疾、肿瘤或化脓性关节炎病例。与关节内注射相关的最常见不良事件是急性滑膜炎。首次注射一周后，细胞治疗组出现轻度至中度症状性膝关节积液的几率高于对照组，但没有显著差异。

疼痛是第二常见的不良事件，但各组之间没有统计学差异。两种不良事件都是短暂的，休息和口服对乙酰氨基酚即可缓解。没有病例或对照组需要住院或关节穿刺术。（如图4）

讨论

本试验检查了对有症状的膝关节骨关节炎患者单次和重复注射UC-MSCs的安全性和有效性，并与关节内注射透明质酸（HA）进行了比较。据我们所知，这是首次对膝关节骨关节炎中的脐带间充质干细胞进行研究，也是首次对关节内重复注射干细胞进行试验。

在研究随访结束时（12个月），与HA相比，重复UC-MSC关节内注射组在总WOMAC、疼痛成分和VAS方面经历了显著的临床变化。与基线相比，与对照HA组相比，只有MSC组的患者在6个月和12个月的随访中疼痛和残疾状况显著改善。

事实上，在本试验中，细胞疗法的VAS评分对临床反应的影响大小达到了0.81，证明干细胞对症状的影响很大。

根据最近的荟萃分析，这种效果超过了关节内注射安慰剂或HA的通常报告结果。在某种程度上，强调了这些效果的是，所有 (100%) MSC-2组患者在6个月和12个月时都达到了OARSI临床反应者状态。通常只有在初始（ 3-6个月）随访期间接受关节内注射类固醇或HA的患者中50%-60%才能达到这一水平。我们自己的数据证实了这一趋势，但没有达到显著性。综上所述，我们的研究结果表明脐带间充质干细胞治疗的临床效果超出了膝关节骨关节炎大多数治疗方法所预期的安慰剂效应。

结论

通过随机对照I/II期试验，研究证实了间充质基质细胞注射在改善患者疼痛、功能和生活质量方面的显著效果，同时也展示了其良好的安全性。希望这些研究成果能够推动间充质基质细胞在临床上的广泛应用，为膝关节骨关节炎患者带来新的希望和治疗选择。

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参考资料：

Jose Matas, Mario Orrego, Diego Amenabar, Catalina Infante, Rafael Tapia-Limonchi, Maria Ignacia Cadiz, Francisca Alcayaga-Miranda, Paz L. González, Emilio Muse, Maroun Khoury, Fernando E. Figueroa, Francisco Espinoza, Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial, Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 3, March 2019, Pages 215–224, https://doi.org/10.1002/sctm.18-0053

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