静脉注射间充质干细胞是安全的吗？一项包含2504名受试者的研究给出了答案！

干细胞治疗的安全性是一个复杂且多维度的问题，涉及到治疗的长期效果、潜在风险以及个体差异等多个方面。随着现代医学的迅猛发展，间充质干细胞 (MSC) 对一系列疾病的治疗适用性引起了越来越多的关注。为此证明干细胞治疗疾病的安全性显得尤为重要！

静脉注射间充质干细胞是安全的吗？一项包含2504名受试者的研究给出了答案！

近期，期刊杂志《Medicine and Pharmacology》发表了一篇关于“系统性静脉注射自体间充质干细胞是安全的”的研究综述。

该研究旨在评估2,504名接受MSC治疗（平均剂量1.49±0.75亿个细胞）的患者（年龄54.09±11.65岁）的平均无重大不良心脑血管事件 (MACCE) 期，这些患者因各种适应症接受MSC治疗（超过三分之二[n=1,700, 67.89%] 接受MSC治疗作为抗衰老治疗），并评估该群体中MACCE发展的潜在风险因素。

综述表明干细胞疗法在大量人群中是安全的，并且重大不良心脑血管事件发生率较低。

间充质干细胞的特性表明临床应用具有巨大潜力

间充质干细胞（MSCs）是一种成体干细胞^[1]，具有自我更新、免疫调节和多线分化的潜能。干细胞的潜在治疗适用性已在一系列疾病中得到经验性研究，如急性心肌梗死^[2]、炎症性肠病^[3]、创伤性脊髓损伤^[4]、糖尿病^[5]和老年虚弱^[6,7]。间充质干细胞的有益作用被认为不仅是通过移植和分化产生的，而且还通过分泌对其他细胞产生有益作用的生物活性细胞产生的。间充质干细胞的营养活性包括抗纤维化、免疫调节、抗凋亡、趋化性、神经源性和血管生成特性^[1]。

最近一篇文章指出，截至2023年4月，尽管全球已有1120项间充质干细胞疗法的注册临床试验，但只有12种间充质干细胞疗法获得了监管机构的商业应用批准^[8]。将有前景的间充质干细胞疗法临床前研究结果转化为临床试验结果，然后再应用于临床的过程中存在着公认的挑战^[8]，但间充质干细胞疗法在改变多种疾病治疗方面的巨大潜力为全球医学界和科学界带来了巨大的希望。

糖尿病、高血压、高脂血症等生活方式相关疾病会损害大血管内皮，导致重大不良心脑血管事件 (MACCE) 的发生，最终导致死亡^[9,10]。尽管动物研究已经表明静脉注射干细胞可促进血管内皮再生^[11]，但临床研究证实，人体静脉注射可使大血管再生到有临床意义的程度，从而降低长期并发症和死亡率。据我们所知，尚无大型临床研究评估过接受MSC治疗的各种适应症患者发生MACCE的风险因素。

本研究旨在评估接受间充质干细胞治疗的各种适应症患者群体中平均无MACCE期和发生MACCE的潜在风险因素。

检验系统性静脉注射自体间充质干细胞是安全的方法

研究设计和伦理批准：在这项单中心、观察性、回顾性队列研究中，所有患者在接受干细胞治疗前均获得了书面知情同意书。本研究根据《赫尔辛基宣言》进行，并经本机构机构审查委员会批准。

研究人群：研究对象包括2014年10月28日至2023年12月18日期间首次接受静脉脂肪间充质干细胞治疗的所有成年患者。

治疗：对于接受多次注射的患者，注射日期从第一次注射开始计算。每个患者接受的间充质干细胞剂量不固定，范围从1亿到20亿个细胞，大多数患者接受10亿或20亿个细胞。剂量决定基于医生的诊断。

每剂间充质干细胞均以单次静脉注射的方式给药，不分次给药。将培养的MSC溶解于200mL0.9％生理盐水中，在门诊治疗室静脉注射。间充质干细胞给药总时间约为1小时。治疗在30分钟后结束，之后医务人员监测患者身体状况是否有异常，并确认没有生命体征异常或其他异常。给药后第二天通过电话等方式进行监测，以检查急性期并发症。

随访：临床随访包括医疗记录审查、电话、电子邮件对话以及对患者、患者家人和护理人员进行问卷调查。

主要研究目的：研究的主要目的是随访期间的MACCE发生率，定义为全因死亡率和非致命性心肌梗死（MI）/非致命性中风的综合。次要终点包括发烧、头晕、失眠、瘙痒和恶心等轻微副作用的发生。

系统性静脉注射自体间充质干细胞是安全的结果

研究人群：研究人群特征总结于表1中。本研究纳入了2014年10月至2023年12月期间在日本某医疗机构接受静脉注射干细胞的2,504名患者。

患者平均年龄为54.09±11.65岁。2504名患者中，1,276名（50.96%）为女性，1,225名（48.92%）为男性；三名（0.12%）患者的性别详细信息缺失。该组共接受静脉注射间充质干细胞4,431剂，每位参与者接受的平均干细胞剂量为14.9±7.5亿个细胞。平均随访时间为15.88±26.85个月。

患者的国籍分布如下：72％（n=1,802）为中国人，16％（n=402）为越南人，6％（n=152）为日本人，6％（n=148）为其他人种，几乎全部来自东亚或东南亚。

统计分析：MSC治疗的适应症各不相同（表1），但超过三分之二（n=1,700，67.89%）接受MSC治疗作为抗衰老疗法，其中712人接受了随访。

在平均112个月的观察期内，共有5例重大不良心脑血管事件和死亡（标准误差=0.435；表2和图1），包括4例死亡（1例死于2019冠状病毒病相关肺炎，1例死于无关事件，1例死于自然原因[老龄]，1例死于中风）和1例非致命性中风。这意味着随访期间的MACCE发生率为0.20%。在单变量Cox比例风险回归分析中，对年龄、性别和MSC剂量的分析显示，只有年龄与重大不良心脑血管事件风险显著相关（表3）。

具体而言，年龄每增加一岁，重大不良心脑血管事件风险增加1.124。在包含相同三个变量的多变量Cox比例风险回归分析中，年龄仍然与重大不良心脑血管事件风险显著相关（表4和图2），即年龄每增加一岁，重大不良心脑血管事件风险增加1.127。性别和间充质干细胞剂量在多变量分析中仍然不显著。

进行了受试者工作特征 (ROC) 分析，以评估年龄、MSC剂量和无重大不良心脑血管事件持续时间等变量中的哪些有助于MACCE状态的分类（事件与无事件；图3）。年龄和无重大不良心脑血管事件持续时间对于分类重大不良心脑血管事件状态非常有用，曲线下面积 (AUC) 值分别为0.895和0.759。

不良反应：大多数接受MSC治疗的患者（n=2484，99.2%）没有出现任何不良反应（表1）。最常见的不良反应是失眠（n=10，0.4%），其次是月经紊乱（n=4，0.16%）和头晕（n=2，0.08%）。重要的是，这些不良反应都不是严重的。

系统性静脉注射自体间充质干细胞是安全的讨论

这项大型回顾性研究纳入了2,504名接受MSC治疗以治疗各种不同症状的患者，结果表明干细胞治疗是安全的，并且在平均超过9年的随访期内，发生重大不良心脏和脑血管事件的风险非常低。多变量分析显示，年龄与重大不良心脑血管事件风险显著相关，ROC曲线的AUC分析表明，年龄和无重大不良心脑血管事件持续时间是重大不良心脑血管事件状态的重要预测因素。性别和MSC剂量均与重大不良心脑血管事件风险无关。不良事件发生率低（n=20/2504，0.8%），报告的不良事件均不严重。

人们对使用MSC疗法治疗多种疾病以及治疗衰老虚弱症产生了浓厚兴趣。炎症在与衰老相关的虚弱症的发病机制中起着重要作用，在这种情况下被称为“炎症衰老”^[12]。已知炎症会加速与衰老相关的疾病，包括构成重大不良心脑血管事件的心血管和脑血管疾病^[12]。

一项对患有虚弱症的患者进行静脉注射人类同种异体MSCs的II期试验的证据发现，这种治疗是安全的，可以改善身体机能以及炎症生物标志物，包括血清肿瘤坏死因子α水平^[13]。在当前的研究中，超过三分之二的参与者接受了MSC疗法作为抗衰老疗法，这有望成为MSC疗法改善全球健康状况的一种应用。

间充质干细胞治疗是安全的依据

间充质干细胞（MSCs）治疗的安全性依据主要来自以下几个方面的研究和证据：

1. 免疫原性和免疫调节特性：间充质干细胞被认为不具有免疫原性，无需免疫抑制即可移植到异基因宿主体内。它们的作用机制基于其免疫调节特性和免疫抑制活性，能够抑制免疫系统不同细胞的增殖和活化。

2. 临床试验结果：多项临床试验表明，体外培养的人类间充质干细胞不易受到不良变化的影响。加拿大的一个小组分析了使用BM-MSC的临床试验，在对36项研究进行分析后，他们发现MSC的使用与致瘤潜力之间没有关系，并且没有报道该疗法的严重副作用。

3. 长期安全性研究：Karussis等人研究了MSC治疗的安全性和影响，在一项持续25个月的研究中，在34名接受检查的患者中，没有观察到治疗造成的严重不良反应。此外，20名患者在移植后1年接受了检查，MRI结果没有显示任何令人不安的变化。

4. 基因组稳定性：科学研究表明，间充质干细胞在控制良好的条件下，其基因组稳定性高，很少发生遗传变异，从而降低了恶性转化的风险。法国13个科研单位的研究指出，尽管MSCs在体外培养过程中可能会出现染色体异常，但这些异常并不会导致肿瘤的形成。

5. 长期临床数据：15年间共包含3546名受试者的62项随机临床试验证明，MSC给药在不同人群中是安全的。除了短暂发热、给药部位不良事件、失眠和便秘外，未发现严重安全事件。

6. 综述和荟萃分析：2021年发表在《Stem Cell Research & Therapy》杂志上的荟萃分析，回顾了过去15年里临床应用间充质干细胞疗法对患者产生的影响，以分析间充质干细胞的安全性问题，得出结论MSC给药在不同人群中是安全的。

7. 个体化治疗方案：患者年龄、疾病状态和免疫系统状况等个体差异可能影响MSCs的治疗效果和安全性，因此，定制个性化治疗方案显得尤为重要。

总之，我们的研究表明，干细胞疗法对大量人群来说是安全的，并且与主要心脏和脑血管事件发生率较低有关。有必要进行进一步的前瞻性随机研究，以证实MSC疗法与安慰剂相比，在年龄和心血管风险匹配的对照组中可减少重大不良心脑血管事件事件。

参考文献：

[1]:Maldonado, V. V., et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J. Biol. Eng. 17, 44 (2023).

[2]:Clavellina, D., Balkan, W. & Hare, J. M. Stem cell therapy for acute myocardial infarction: mesenchymal stem cells and induced pluripotent stem cells. Exp. Opin. Biol. Ther. 23, 951-967 (2023).

[3]:Saadh, M. J., et al. Therapeutic potential of mesenchymal stem/stromal cells (MSCs)-based cell therapy for inflammatory bowel diseases (IBD) therapy. Eur. J. Med. Res. 28, 47 (2023).

[4]:Montoto-Meijide, R., Meijide-Faílde, R., Díaz-Prado, S. M., Montoto-Marqués, A. Mesenchymal stem cell therapy in traumatic spinal cord injury: a systematic review. Int. J. Mol. Sci. 24, 11719 (2023).

[5]:Mikłosz, A. & Chabowski, A. Adipose-derived mesenchymal stem cells therapy as a new treatment option for diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 108, 1889-1897 (2023).

[6]:Zhu, Y., Ge, J., Huang, C., Liu, H. & Jiang, H. Application of mesenchymal stem cell therapy for aging frailty: from mechanisms to therapeutics. Theranostics 11, 5675-5685 (2021).

[7]:Schulman, I. H., Balkan, W. & Hare, J. M. Mesenchymal stem cell therapy for aging frailty. Front. Nutr. 5, 108 (2018).

[8]:Fernández-Garza, L. E., Barrera-Barrera, S. A., & Barrera-Saldaña, H. A. Mesenchymal stem cell therapies approved by regulatory agencies around the world. Pharmaceuticals 16, 1334 (2023).

[9]:Liu, H., et al. The association of triglyceride-glucose index with major adverse cardiovascular and cerebrovascular events after acute myocardial infarction: a meta-analysis of cohort studies. Nutr. Diabetes, 14, 39 (2024).

[10]:Wang, W. T., et al. Comparative effectiveness of blood pressure-lowering drugs in patients who have already suffered from stroke: traditional and Bayesian network meta-analysis of randomized trials. Medicine 95, e3302 (2016).

[11]:Evans, C. E., Iruela-Arispe, M. L., & Zhao, Y. Y. Mechanisms of endothelial regeneration and vascular repair and their application to regenerative medicine. Am. J. Pathol. 191, 52-65 (2021).

[12]Franceschi, C., et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 908, 244-254 (2000).

[13]:Tompkins, B. A., et al. Allogeneic mesenchymal stem cells ameliorate aging frailty: a phase ii randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 72, 1513-1522 (2017).

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。