脐带间充质干细胞成为干预卵巢衰老的新方法！

卵巢衰老导致内分泌失调和全身组织器官结构与功能退化，严重影响女性身心健康，目前尚缺乏安全有效的治疗方法。近年来，科研界掀起了干细胞治疗卵巢早衰的研究热潮。

近日，以解放军联勤保障部队第920医院基础医学实验室、同济大学医学院东区医院干细胞研究中心为牵头的研究机构在期刊《Regenerative Therapy》刊发了一篇“脐带间充质干细胞：干预卵巢衰老的新方法”的综述。

综述表明脐带间充质干细胞的治疗应用有望成为治疗因组织细胞老化、变性、坏死引起卵巢衰老的有效手段。

有理有据！脐带间充质干细胞成为干预卵巢衰老的新方法！

脐带间充质干细胞（UCMSCs）成为近年来最受推崇的新型细胞生物治疗技术之一，UCMSCs的主要生物学特性陆续被揭示。目前，已有多家研发机构和干细胞临床研究医院开展了UCMSCs的临床研究项目，建立了UCMSCs规模制备、质控和长期保存的技术体系，为临床应用提供了基础。

一根脐带即可生产标准化的UCMSC产品用于数百次治疗，使用方便、成本低廉，已被研究者广泛研究。UCMSC通过静脉输注、血管给药或局部给药移植时，均未见明显的急性免疫排斥反应。

众多研究发现，UCMSC在组织微环境的诱导下分化为成熟细胞，参与损伤修复，还能分泌细胞因子和外泌体促进组织修复，调节免疫和炎症，改善组织微环境的平衡与稳定性，促进结构和功能再生。因此，UCMSC在卵巢衰老的治疗中具有良好的潜力。

卵巢衰老的病理生物学

卵巢衰老是一个复杂的生物学过程，在多种因素相互作用下逐渐积累。卵泡数量和质量的下降是卵巢衰老的显著特征。除年龄外，DNA损伤、氧化应激、炎症、纤维化、细胞凋亡以及代谢物积累也被认为是卵巢衰老的重要原因。

卵巢衰老可引起内分泌紊乱，导致全身组织器官结构和功能退化，降低生育能力，增加骨质疏松、代谢综合征、糖尿病等慢性疾病的发生发展，目前尚缺乏安全有效的治疗方法，应引起重视。

脐带间充质干细胞注射进入体内之后是如何发育的？

脐带间充质干细胞（UCMSC）注射进入体内后的发育和作用过程是多方面的，涉及归巢、迁移、定植、分化、分泌细胞因子和外泌体等关键步骤。以下是这些过程的具体描述：

1. 血液循环和组织分布：UCMSC通过血液循环流经各个组织器官。一些细胞进入肺、脾、肝、骨髓等组织。
2. 归巢和定植：UCMSC在炎症组织和缺血组织中筑巢。归巢至发炎、缺血和受伤的组织是UCMSC的重要特性之一，涉及细胞因子、化学因子、粘附因子和细胞外基质降解蛋白酶。UCMSC首先识别靶组织中的微血管内皮细胞并沿着血管内皮滚动，通过细胞间隙穿过血管，然后在特定的组织微环境因素的作用下进入靶组织。
3. 分化和组织修复：细胞定植于组织，分化、整合并修复损伤组织。UCMSC在组织微环境的诱导下增殖分化为成熟的功能细胞，其表型和功能发生改变，成为组织类型的功能细胞，修复和替代受损细胞。
4. 分泌细胞因子和外泌体：UCMSC释放生长因子、炎症与免疫调节因子以及外泌体进入血液循环，远程调控相关的生物学反应。这些因子也能远程调控机体其他组织。UCMSC来源的外泌体（exosomes，Exos）与干细胞生理作用相似，通过向靶细胞直接递送生物活性分子例如蛋白质、mRNA以及microRNA等，进行细胞间的信息交流，从而影响多种生物过程，在损伤修复和组织再生中发挥着关键作用。
5. 免疫调节作用：UCMSC通过TLR信号通路调节miR-301a表达，影响UCMSC的细胞因子分泌。UCMSC的TLR1/2通路激活，除了可促进PBMC增殖，还能诱导PBMC攻击UCMSC，增加免疫相关分子的表达，如IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ、NF-κB、TNF-α。
6. 组织微环境调节：UCMSC通过促进ECM蛋白产生来保护皮肤免受衰老方面的潜在作用。UCMSC外泌体可以促进小鼠急性皮肤创面愈合，可能与UCMSC外泌体促进小鼠创面组织中细胞外基质和血管内皮生长因子的合成及促进HSF增殖有关。

这些过程共同作用，使得UCMSC在体内的发育和功能发挥成为可能，为组织修复和再生提供了新的治疗策略。

研究人员根据绿色荧光蛋白、红色荧光素酶基因、化学药品标记的UCMSC和染色体标记的UCMSC在体内的追踪结果，UCMSC在体内的基本过程如下（见图1）：细胞通过血液循环流经各个组织器官；一些细胞进入肺、脾、肝、骨髓等组织；细胞在炎症组织和缺血组织中筑巢；细胞定植于组织，分化、整合并修复损伤组织；其主要生物学过程为：

1. 释放生长因子、炎症与免疫调节因子以及外泌体进入血液循环，远程调控相关的生物学反应；
2. 归巢至靶组织参与损伤修复；
3. 分泌生长因子、炎症与免疫调节因子、外泌体等周围组织环境的调节剂促进损伤修复(这些因子也能远程调控机体其他组织)；
4. 胞在组织微环境的诱导下增殖分化为成熟的功能细胞，其表型和功能发生改变，成为组织类型的功能细胞，修复和替代受损细胞；
5. 这些细胞直接接触或分泌调节炎症和免疫平衡的因子，挽救组织细胞死亡，促进原位细胞生长；
6. 间接促进代谢、内分泌和抗氧化功能。

脐带间充质干细胞回输体内最终的结局

UCMSC移植回体内后的命运不仅是一个科学问题，也是医生和患者共同关注的问题。UCMSC归巢相对具有针对性，这些细胞一般能到达损伤组织参与和促进损伤修复，并在组织微环境的诱导下分化为相应组织类型的成熟细胞，而不会分化为组织中其他类型的细胞。

最终UCMSC呈现以下几种命运（见图1）：

• （1）少数UCMSC在损伤组织中定殖、分化、整合并存活；
• （2）部分分布于肝脏、骨髓等组织中，少数可存活较长时间；
• （3）细胞分化后可能因表达某些抗原而被排斥或因凋亡、烧灼而死亡而消失；
• （4）可能被巨噬细胞吞噬分解而清除，但这种结局的证据尚不充分。

脐带间充质干细胞治疗卵巢衰老的作用

卵巢衰老是一个多因素相互作用、逐渐积累的复杂生物过程，卵泡数量和质量的下降是导致卵巢衰老的关键因素。研究表明，外源性补充间充质干细胞是治疗卵巢衰老最有前途的方式，而UCMSCs在促进衰老卵巢的结构和功能再生方面发挥着重要作用（图2）。

UCMSC通过旁分泌机制、直接参与、调控信号通路、刺激内源性FGSC等，促进原位细胞分裂增殖，抑制细胞凋亡，抑制胶原，减轻炎症，诱导血管生成，降低ROS，增加卵泡的数量和质量，恢复衰老卵巢的结构和功能。

脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰的临床案例

中国科学院干细胞与再生研究所的临床案例：2020年，中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室进行了一项“人脐带间充质干细胞异体移植治疗卵巢功能不全早产临床分析”的研究，该研究结果发表在期刊杂志《cell proliferation》主页上。

该研究共纳入61例确诊为POI的患者，按照GMP标准分离培养UCMSCs，在阴道超声引导下原位注射至患者卵巢，随访期间监测副作用、生命体征及临床变化，并收集血液学及影像学参数。

长期随访发现脐带间充质干细胞能够有效地恢复卵巢功能，促进卵母细胞成熟。经体外受精（IVF）和胚胎移植后，4例患者在移植后成功受孕，婴儿均发育正常。

南京鼓楼医院的临床案例：南京大学医学院附属鼓楼医院在脐带间充质干细胞复合胶原卵巢移植的方式治疗卵巢早衰所致的不孕症的研究结果表明：胶原/脐带间充质干细胞移植能够改善患者的卵泡活化和卵泡生长，并有助于卵巢功能的长期恢复，包括卵巢血流和雌二醇水平。而且，有2例患者在移植后成功受孕。

广州医科大学第三附属医院的临床案例：一项非随机临床试验在广州医科大学第三附属医院进行，旨在评估卵巢内注射UCMSCs治疗的POF女性的临床结果。61例确诊为卵巢功能不全的患者参与了这项研究。

人脐带间充质干细胞移植挽救了卵巢功能不全患者的卵巢功能，表现为卵泡发育增加和卵子收集增加。闭经时间较短（<1年）的卵巢功能不全患者在干细胞治疗后似乎更容易获得成熟卵泡，卵巢状况较好（术前窦卵泡）的患者更有可能通过人脐带间充质干细胞注射获得更好的结果。人脐带间充质干细胞移植后，卵巢功能不全患者成功临床分娩四例，这些婴儿均发育正常。

UCMSC治疗期间的辅助治疗及应避免的药物和食物

UCMSC治疗的主要作用是促进组织细胞生长、分化和增殖，使受损组织的结构和功能再生，因此对接受UCMSC治疗的患者进行适当的辅助治疗，有助于保证和提高UCMSC的疗效。建议采取以下辅助治疗措施（见图3）：

（1）适当运动，UCMSC输注后短时间内可能会出现一些乏力或类似感冒初期的症状，快走2～3公里后可逐渐消失；保持适当运动，有助于促进血液循环，提高疗效，但应避免强刺激性运动和强体力劳动；

（2）适当摄入营养丰富的食物，尤其是富含维生素和微量元素的食物，为UCMSC更新提供必要的营养物质；

（3）饮食以清淡为主，减少高脂肪、高能量食物的摄入；

（4）一些促进血液循环的药物有助于UCMSCs的分泌和归巢。

细胞毒性药物不宜与UCMSC联合使用，因为这些药物具有细胞毒性，会干扰或阻断细胞增殖，影响UCMSC的生物活性，降低疗效。

UCMSC治疗后应尽量避免饮酒，尤其是过量饮酒，因为血液中酒精浓度过高可能会削弱治疗效果。

除了饮酒外，患者还应尽量减少食用具有细胞毒性和对人体刺激性强的食物，如辛辣食物、煎炸或烧烤食物等。

脐带间充质干细胞治疗卵巢早衰的时间、最佳剂量和疗程

关于UCMSC治疗的时间、最佳剂量和疗程，以下是根据搜索结果得出的一些结论：

1. 治疗时间：治疗时机应根据具体疾病、同一疾病的不同分期、组织损伤程度来选择。

对于炎症及自身免疫导致的卵巢衰老，建议在疾病的早中期进行UCMSC治疗，因为此时损伤组织可以释放更多的炎症因子和吸引UCMSCs到损伤组织的因子，微血管损伤也有利于UCMSCs进入组织。

对于自然的卵巢衰老退化，由于病情发展缓慢，病变组织炎症反应消退，吸引UCMSC的因子浓度较低，不同时间点的治疗效果差别不大，因此UCMSC治疗的时机不受限制。

2. 最佳剂量：目前，UCMSC治疗疾病的最佳剂量尚无统一接受的标准。多数报道以体重计算UCMSC单次治疗剂量，动物模型实验和临床研究中的剂量均按1×10^6细胞/kg计算。

成年人按年龄使用5×10^7细胞的剂量，单次治疗范围大约为3×10^7~1×10^8细胞/剂量。为确保安全，建议使用剂量为1×10^6~1×10^7细胞/kg，体积不宜过大，UCMSC密度不宜过高，避免UCMSC聚集造成微血管栓塞，可每隔一定时间注射几次。

3. 疗程：UCMSC治疗疗程取决于疾病类型和严重程度。一些研究中心的疗程为1×10^6细胞/kg体重，每周1次，连续3次；对于一些慢性疾病，可以连续5次给药，或在安全范围内，剂量可以缩短为每天1次，连续3次。

UCMSC具有调节炎症和免疫的作用，单次治疗后的持续作用约为2周，一般连续3次治疗即可显示出明显的疗效，此后增加治疗次数可能有助于提高和巩固疗效。对于卵巢老化，建议治疗剂量为5×10^6细胞/kg体重，隔日1次，连续3次。

观点：从目前干细胞治疗的研究进展来看，UCMSCs不同于传统药物，UCMSCs是治本之策，而传统药物是治标之策，UCMSCs治疗的本质是从组织结构和功能上解决损伤问题，是一种全新的卵巢衰老治疗手段，可能彻底改变目前的临床医学模式。

干细胞技术在未来几年将得到突飞猛进的发展，并有向新产业和临床应用发展的趋势。

结论

一：脐带间充质干细胞治疗可改善卵巢结构、恢复卵巢功能，对患者进行适当的辅助治疗有助于保证和提高脐带间充质干细胞的疗效，但细胞毒药物不宜与脐带间充质干细胞联合使用。

二：临床上应根据具体病情、卵巢衰老的不同阶段、组织损伤程度选择合适的治疗时机，建议治疗剂量为1×106 –1×107个细胞/kg，脐带间充质干细胞治疗疗程取决于病情严重程度。

三：静脉注射到体内的脐带间充质干细胞的命运涉及内循环、迁移、分布、定植、存活、分化、整合、分泌细胞因子和外分泌过程，通过旁分泌作用和直接参与来促进损伤修复。

参考资料：Tian C, Ye L, Zhao X, Zhu X, Xu J, Pan X. Umbilical cord mesenchymal stem cells: A novel approach to intervention of ovarian ageing. Regen Ther. 2024 Aug 16;26:590-598. doi: 10.1016/j.reth.2024.08.006. PMID: 39246700; PMCID: PMC11378936.

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