间充质干细胞移植技术在肾脏疾病中的潜在应用

慢性肾脏病 (CKD) 影响约10%的普通人群，导致心血管并发症导致生活质量恶化和过早死亡。一方面，慢性肾功能不全是由于高血压、糖尿病或肾结石等常见疾病的持续隐匿性肾脏损伤和瘢痕形成，幸运的是，各种形式的慢性肾小球肾炎并不常见。

另一方面，由于缺血、感染、自身免疫反应或放射造影剂或药物等毒素等损伤，CKD会因急性肾损伤 (AKI) 事件而引发或加重。药物预防或减轻慢性肾功能衰竭的可能性仅限于控制心血管危险因素（通常不是最佳的），避免潜在的肾毒素（通常是不可行的），或尽可能对AKI进行因果治疗（效率不一且并发症频繁）。鉴于其他领域的医学进步，这种治疗选择的短缺引起了患者及其医生的挫败感，这是可以理解的。基于干细胞的疗法可能会导致肾脏疾病治疗的预期突破。

间充质干细胞治疗肾病中的应用研究

间充质干细胞在肾脏疾病中的潜在应用主要利用它们的分泌能力，旨在增强AKI环境中的自然再生过程，从更大胆的角度来看，甚至在CKD中诱导此类过程。

另一方面，间充质干细胞可用于在体外培养肾细胞以替代受损的天然细胞。在这种情况下，尽管技术复杂，但仍应考虑培养随后植入的肾脏碎片（类器官）。第三，利用间充质干细胞的免疫调节特性，可以在治疗炎症性肾病（如原发性和继发性肾小球肾炎）或预防移植肾排斥方面发挥重要作用。

间充质干细胞对肾移植后的免疫调节

IRI是肾移植的固有因素，在移植围移植期表现为移植功能延迟。间充质干细胞在这种情况下的治疗潜力还与可能的免疫抑制作用有关，这可能会增加药物预防移植排斥反应的有效性。尽管应用方案不同，但动物研究和对人类的稀少观察鼓励在肾移植患者中使用间充质干细胞的疗法。

在另一项初步研究中，来自中国的作者在六名受者的再灌注期间和肾移植后一个月内将供体来源的骨髓间充质干细胞注入移植肾动脉中。这使得他克莫司的剂量减少了约50%，并且在观察的12个月内没有出现排斥反应。

荷兰研究人员研究了间充质干细胞在移植后晚期的免疫抑制功效，他们将自体骨髓间充质干细胞应用于移植后6个月出现亚临床排斥或移植肾病组织学进展的六名肾移植受者。两次静脉输注106每个细胞/公斤体重，在一周的间隔内，在移植后12个月消除了肾小管周围的细胞浸润，并且患者的血液单核细胞的特征是体外复制减少。

在迄今为止进行的最大规模临床试验中，105名中国肾移植受者在移植物再灌注时接受了自体间充质干细胞，两周后再次接受了自体MSC，以代替抗IL-2受体抗体。这种免疫抑制的诱导与移植后第一个月更快的器官再生、较低的细胞排斥率（7.6%vs. 对照组的21.6%）及其在6个月随访中的温和过程有关。

间充质干细胞移植后对原发性肾小球肾炎的免疫调节

炎症性肾小球病构成了间充质干细胞潜在临床应用的另一个领域。少数进行的实验研究表明它们对这些疾病的进程有益。例如，在膜增殖性肾小球肾炎的动物模型中，静脉输注同种异体胎儿间充质干细胞可降低肾小球促炎细胞因子的表达，减少单核细胞浸润、系膜增生、结缔组织基质的合成和蛋白尿。

来自意大利的两份病例报告描述了间充质干细胞在人类患者原发性肾小球肾炎中的应用。

在第一个案例中，一名13岁男孩在移植后的第二天经历了肾移植物中局灶节段性肾小球硬化症的复发。用利妥昔单抗加强免疫抑制治疗并没有带来缓解，患者每周接受一次血浆置换，这只是暂时减少了蛋白尿量。因此，移植后第 7个月，患者接受了两次静脉输注异体骨髓间充质干细胞（1×10⁶细胞/kg体重），再过3个月和7个月后重复。在第一次输注后的22个月随访中，蛋白尿保持稳定，无需进行血浆置换，血浆表皮GF和TGFα浓度降低，血清肌酐在0.9mg/dL左右振荡。

第二种情况，自体骨髓间充质干细胞（1.5×10^6-73岁pANCA阳性急进性肾小球肾炎患者静脉注射类固醇和环磷酰胺治疗无效，因严重口腔念珠菌病停用利妥昔单抗。间充质干细胞给药7天后，血清肌酐从7.8降至2.2mg/dL，伴有尿沉渣正常化、pANCA滴度显着降低、血清细胞因子浓度降低以及调节血液中的T细胞。MSC输注在8个月后重复，由于疾病复发的效率相似（血清肌酐1.9mg/dL），在接下来的11个月观察中，患者状况良好，不需要任何治疗。

间充质干细胞移植后对狼疮性肾炎的免疫调节

系统性红斑狼疮是一种多系统疾病，大约60%的病例涉及肾脏。由于标准的免疫抑制治疗在严重增殖性狼疮肾炎患者中大多不足，因此基于细胞的治疗因其免疫调节特性而成为一种有前途的替代方案。迄今为止，已经进行了许多关于在狼疮肾炎治疗中使用MSC移植的临床前研究，在蛋白尿和肾组织病理学方面给出了大多数积极的结果。

间充质干细胞的疗法越来越多地用于中国狼疮性肾炎患者，并且在临床缓解或血液Treg/Th17平衡方面通常具有良好的结果。然而，仍然缺乏随机、双盲、安慰剂对照试验。

2017年，邓等人提出了一项随机临床研究，比较标准免疫抑制治疗共同给药人脐带间充质干细胞（共两次静脉注射2×108个细胞） 。主要终点是肾炎的缓解（部分和完全缓解），定义为在12个月的随访中血清肌酐、尿红细胞和蛋白尿的特定值。

间充质干细胞治疗组75%的患者和安慰剂组83%的患者出现缓解。蛋白尿的减少是相当的，两组之间的血清肌酐水平没有显着差异。在次要终点（临床症状评分、补体浓度、抗dsDNA抗体和ANA滴度、死亡和开始永久性透析或肾移植）方面，也没有观察到显着差异，试验提前终止。

关于间充质干细胞在狼疮性肾炎中的应用的最新报告来自西班牙，并表明细胞在最严重的情况下的功效。3名表现出IV级活动性增殖性狼疮肾炎的患者接受了异体骨髓间充质干细胞（9×107细胞静脉内输注）在疾病恶化。间充质干细胞输注一周后，在所有患者中观察到蛋白尿显着减少，并在整个9个月的随访过程中保持不变。注意到两名患者的完全临床症状缓解和第三名患者的疾病轻度活动部分缓解，并要求在此类患者中进行随机对照试验。

间充质干细胞移植治疗糖尿病肾病的潜力

糖尿病肾损伤（DN）是糖尿病慢性微血管副反应之一，由此导致肾小球的硬化（肾脏纤维化）。已成为末期肾衰竭的主要原因，死亡率风险较高，威胁患者的生命健康。

肾小球微炎症参与了糖尿病肾病的发病机制，尽管它不是标准免疫抑制治疗的目标，因为其强度小且此类治疗可能出现代谢并发症。

近年来研究表明干细胞疗法对肾小球损伤和肾小管间质病变部位具有积极修复的作用，干细胞因具有减轻炎症反应、再生胰岛β细胞/肾细胞、修复肾损伤部位和控制血糖等作用而被科学家广泛应用于糖尿病肾病的研究中。

干细胞治疗糖尿病肾病的积极修复作用

1.向肾组织细胞分化：干细胞有高度的自我复制能力，具有较强的可塑性，特定微环境下能多向分化。

2.调节炎细胞浸润：慢性炎症在糖尿病肾病的发生发展中起到关键作用，而间充质干细胞能够通过改善全身和肾脏局部炎症来延缓糖尿病肾病的进展

3.抗纤维化：糖尿病肾损伤中肾脏的纤维化与上皮-间质转化过程中肾细胞表型的促纤维化改变有关。干细胞降低促纤维化分子的表达水平，使得I型胶原蛋白和纤连蛋白表达明减少，细胞外基质沉积减少，显著改善肾脏纤维化。

2019年，共有2项干细胞疗法修复糖尿病肾损伤的临床备案项目通过国家的审核，《脐带间充质干细胞治疗糖尿病肾病》、《脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病肾病的多中心临床研究》均已进入了临床试验阶段。

结论

所发表的关于间充质干细胞在肾脏疾病中的应用的综述显示了 AKI、肾移植和糖尿病或狼疮肾病领域实验研究的最大进展。表2）。

大多数结果表明，间充质干细胞释放的因子在低度炎症环境（如糖尿病肾小球病）或预防/减轻发展中的炎症损伤（如预处理预期的缺血性AKI、缺血性或中毒性肾小管损伤的早期治疗或在肾移植物植入之前/同时给药）。间充质干细胞分泌组在已确定的肾脏炎症或损伤环境中的功效（如IRI后给药）似乎不太一致。

近年来，越来越多的研究成果表明，间充质干细胞在多种肾脏疾病的治疗发挥了作用，这也为肾脏疾病的治疗打开了全新的思路。未来，随着临床研究的进一步开展，干细胞有望成为肾脏疾病的临床新选择。

参考资料：Bochon B, Kozubska M, Surygała G, Witkowska A, Kuźniewicz R, Grzeszczak W, Wystrychowski G. Mesenchymal Stem Cells-Potential Applications in Kidney Diseases. Int J Mol Sci. 2019 May 18;20(10):2462. doi: 10.3390/ijms20102462. PMID: 31109047; PMCID: PMC6566143.

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