近期,聊城市人民医院在国际期刊《世界干细胞杂志》上发表了一篇关于《基于人脐带间充质干细胞的方法在肺部疾病中的治疗应用:最新进展与前景》的文献综述。
在本综述中,我们总结了这些注册临床试验和相关已发表结果的特点,并深入探讨了临床应用中面临的挑战和机遇。此外,本文还深入分析了UC-MSC治疗肺部疾病的潜在分子机制。总之,本文对这些临床试验进行了全面的综述和详细的分析,以期为未来大规模临床应用提供科学参考。
什么是肺部疾病?
肺部疾病威胁着数百万人的健康,是全球范围内的主要公共卫生问题之一。
各个年龄段的肺部疾病主要由创伤、空气污染、长期吸烟、人口老龄化和各种呼吸道病毒感染(如2019冠状病毒病 (COVID-19))引起,对健康状况、生活质量和社会经济成本产生巨大的负面影响。
- 详情请浏览:肺部疾病有哪些?
在过去十年中,急性和慢性肺部疾病的发病率和死亡率越来越高,导致全球公共卫生和医疗保健系统持续承受负担。根据2017年全球研究负担的系统分析,全球超过5亿人患有慢性呼吸系统疾病,包括哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、特发性肺纤维化 (IPF)、肺动脉高压和职业病等。
目前肺部疾病可用的治疗方法(例如抗生素/抗炎药物、皮质类固醇、特定细胞因子抑制剂、支气管扩张剂、人工呼吸支持、机械通气和限制液体输入)主要集中在缓解临床症状和延缓疾病进展。因此,开发新的肺部疾病治疗方法对于减弱免疫反应和促进组织再生至关重要。
间充质干细胞与肺部疾病
间充质干细胞(MSC)具有独特的免疫调节、再生和分化特性,基于MSC的疗法在治疗肺部疾病方面受到越来越多的关注,包括COVID-19、ALI/ARDS、支气管肺发育不良 (BPD)、COPD、IPF和矽肺病。
MSC可从多种组织分离,不同于造血干细胞。骨髓间充质干细胞虽最早被发现且是临床应用主来源,但存在降解、增殖丧失和衰老问题,限制了临床疗效和应用。
而脐带间充质干细胞(UC – MSC)采集容易、分离无创、增殖快、免疫原性低、伦理问题少、免疫调节与抗炎潜力大,在标准化和大规模生产、体外增殖、获取数量、不受供体年龄限制、减少细胞异质性影响方面有优势,且临床研究表明其在调节免疫、减轻炎症、改善肺功能、促进肺组织再生修复、减轻肺纤维化方面安全有效。
因此,UC – MSC可作为儿童和成人肺部疾病治疗的合适MSC来源,本综述将总结其临床试验与结果,探讨临床应用的挑战与机遇。
聊城医院:间充质干细胞在肺部疾病治疗中的最新进展
脐带间充质干细胞在肺部疾病中的潜在分子机制
脐带间充质干细胞(UC-MSC)主要位于脐静脉内皮下、羊膜下和血管周围区域以及华通氏胶 (WJ) 中;这些细胞主要由海绵状结构组成,这些结构由胶原纤维、蛋白聚糖和嵌入的基质细胞编织而成。
- 脐带间充质干细胞的优势
- 近年对MSC来源异同研究有进展,UC-MSC较AT-MSC和BM-MSC获取培养更易,采集无创、易扩增、合伦理,且免疫原性低、增殖分化潜力大、衰老慢、抗炎免疫调节作用强,在肺部疾病治疗(尤其新冠期间)更优,临床试验显示其安全有效,能抑制炎症纤维化、加速肺组织再生。
- 脐带间充质干细胞的免疫调节和抗炎机制
- 免疫调节和抗炎特性受广泛研究,通过直接接触和旁分泌调节免疫反应,迁移至受损肺部与免疫细胞互动。输注后存活期短、多在肺部,单核细胞吞噬介导其快速清除并引发免疫调节反应,在多种情况中可抑制促炎因子、增强抗炎因子、减少巨噬细胞浸润、调节免疫平衡,其细胞外囊泡可减轻炎症。
- 脐带间充质干细胞的再生和分化特性
- MSCs(含UC-MSCs)有再生分化特性助组织修复,UC-MSCs分泌分子促进肺泡再生,在急性肺损伤恢复中更有效,可分化为特定细胞减轻肺纤维化,在多种肺疾病模型中有改善损伤、调节分化、增强肺泡发育和抗纤维化等作用。
- 脐带间充质干细胞的抗菌作用
- UC-MSC在细菌性或病毒性肺炎及随后急性肺损伤中有抗菌作用,其分泌的物质有抗菌或预防微生物作用,抗菌肽有直接抗菌活性,对大肠杆菌诱导的急性肺损伤有抗菌抗炎作用,对大肠杆菌肺炎有治疗作用并能增强巨噬细胞抗菌功能。
脐带间充质干细胞治疗肺部疾病临床试验注册概述
截至2023年11月,当我们在公共临床试验数据库 ( https://ClinicalTrials.gov/ ) 中搜索关键词“人脐带间充质干细胞”或“脐带间充质干细胞”或“UC-MSCs”和“肺部疾病”或“2019冠状病毒病”或“COVID-19”或“急性呼吸窘迫综合征”或“ARDS”或“支气管肺发育不良”或“BPD”或“慢性阻塞性肺病”或“COPD”或“肺纤维化”或“PF”时,系统地回顾了全球55项肺部疾病临床试验。
临床试验在13个国家开展。中国开展了24项临床试验,其次是美国,开展了9项试验。韩国位居第三,开展了7项试验。(见图2)
1.脐带间充质干细胞治疗2019冠状病毒病的研究进展
2019冠状病毒病(COVID-19)是由新型冠状病毒肺炎 (SARS-CoV-2) 引起的,已发展成为全球大流行,成为21世纪最大的公共卫生威胁。
截至最新统计,在全球范围内共有17项关于使用脐带间充质干细胞(UC-MSC)治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床试验被注册到临床试验数据库中。(见图3)
- 治疗方案与剂量:
- UC-MSC通常通过静脉注射给药,既可以是单次也可以是多次输注,每次的推荐剂量范围大约在0.5×106/kg到1×106/kg之间。
- 临床试验结果:
- Shi等人开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的II期试验显示,对于伴有肺损伤的重症COVID-19患者,UC-MSC治疗能够显著改善全肺病变体积,并提高了患者的运动耐量,如6分钟步行测试中的表现。
- 此外,Dilogo等人的研究指出,UC-MSCs能有效提升危重病人的存活率,特别是那些患有合并症的患者。
- 另一项涉及17名患者的II期研究表明,与安慰剂相比,接受UC-MSC输注的患者体内促炎因子水平较低,而有助于抗病毒免疫反应的细胞数量增加。
- 我们的团队也报告了一例重症COVID-19患者在接受沃顿氏胶来源的MSC移植后迅速康复的例子,这进一步证明了UC-MSC在调控炎症反应、增强抗病毒免疫力以及促进器官恢复方面的作用。
2.脐带间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征研究进展
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种危重患者的急性呼吸系统疾病,其特征是急性和难治性低氧血症、非心源性肺水肿、弥漫性肺泡毛细血管膜损伤和顺应性降低(或肺僵硬性增加)。
迄今为止,已有14项评估UC-MSC治疗ARDS患者安全性和有效性的临床试验注册。(见图4)
- 治疗方案与剂量:
- 为了确定UC-MSC的最大耐受剂量,Yip等人的研究测试了不同剂量对9名中度至重度ARDS患者的影响。研究表明,单次静脉输注高达1.0×107个细胞/kg的UC-MSC在ARDS患者中具有良好的耐受性,没有引发严重的不良事件。
- 临床试验结果:
- Imam Reza医院的I期临床试验中,干预组10名患者接受三次UC – MSC静脉输注,安慰剂组等量患者注生理盐水,随访发现干预组SPO2/FIO2比值、血清CRP水平改善,炎性细胞因子减少,说明多次移植UC – MSC可减轻细胞因子风暴、改善呼吸功能。
- 佛罗里达州的I/II期试验涉及24名ARDS患者,治疗组12名患者接受两次UC – MSC静脉输注,对照组接受相同次数载体溶液输注,结果UC-MSC治疗显著降低肺部炎症和炎症因子水平、缩短恢复时间且无严重输注相关不良反应。
- Monsel等人针对SARS-CoV-2诱发的ARDS的双盲多中心试验,将45例患者分两组,21例患者5天内接受3次UC-MSC静脉输注,24例为对照组注生理盐水,结果两组输注相关不良事件发生率无显著差异,未发现UC – MSC输注严重不良反应,证明其安全性。
3.脐带间充质干细胞治疗支气管肺发育不良研究进展
支气管肺发育不良(BPD)是早产儿的一种慢性肺部疾病,其特征是肺泡形成停止、成纤维细胞活化和炎症。
迄今为止,使用UC-MSCs治疗BP的注册临床试验有18项。(见图5)
- 经鼻腔给药途径的探索:
- Moreira等人研究发现,鼻腔给药UC – MSCs可改善大鼠高氧诱发的BPD模型中的肺泡化、血管化和肺血管重塑。基因与蛋白质层面分析表明UC – MSCs在免疫调节、血管生成、细胞存活和伤口愈合方面有协同作用,这可能是其产生有益效果的部分原因,该研究证实鼻腔给药UC – MSCs的方式非侵入性且可行,为临床应用提供理论依据。
- 气管内注射的安全性和有效性:
- Chang等人进行的一项I期临床试验,评估了气管内注射UC-MSCs治疗BPD高风险早产儿的安全性和初步疗效。结果显示,所有患者均未出现与输注相关的不良反应,并且气管抽吸液中的炎症标志物如IL-6、IL-8、MMP-9、TNF-α 和转化生长因子-β1水平显著下降。值得注意的是,在接受UC-MSC移植后的9名婴儿中,仅有3名发展成为中度BPD,表明UC-MSC能够显著降低BPD的严重程度。
- 此外,Powell和Silvestri开展了一项I期剂量递增试验,进一步验证了UC-MSCs气管内给药的安全性和有效性。这项研究涉及12名面临最高BPD风险的早产儿。所有参与者均完成了为期84天的随访,期间没有报告任何剂量限制性毒性或严重的药物相关不良事件。这些发现再次证明了UC-MSCs在治疗BPD方面的安全性。
4.脐带间充质干细胞治疗慢阻肺研究进展
慢阻肺(COPD)是一种由气道和肺泡异常引起的慢性炎症性肺部疾病,不可逆的气道狭窄是其常见特征。
目前,共有3例UC-MSC移植正在临床试验中验证用于治疗COPD。(见图6)
- 临床前研究
- Río等人对COPD小鼠模型进行临床前研究,探究静脉内和气管内两种给药途径的治疗效果及相关分子变化。结果表明,不管哪种给药方式,UC – MSC都可减轻肺气肿症状、改变炎症特征,这可能源于线粒体转移、免疫调节和干细胞归巢能力,该发现为人体临床试验奠定理论基础。
- 临床研究
- Le Thi Bich等开展的临床研究中,纳入20例COPD患者输注了1×106细胞/kg扩增的同种异体UC-MSC。经过 6个月的随访,接受UC-MSC移植的患者的COPD发病率、改良医学研究委员会评分和疾病发作次数明显低于未接受移植的患者。在给药过程中未发生与UC-MSC输注相关的毒性或死亡。
- 但是,与治疗前相比,治疗后(分别在1、3和6个月)的1秒用力呼气量、CRP或6-MWT值没有明显下降。
5.脐带间充质干细胞治疗肺纤维化研究进展
肺纤维化 (PF) 是一种慢性进行性肺部疾病,最终导致死亡和呼吸衰竭,其特征是间质炎症和纤维化以及肺泡组织结构破坏。
根据ClinicalTrials.gov网站,共有3项基于UC-MSC治疗PF的临床试验注册。(见图7)
- 治疗方案与剂量:
- UC-MSC通常静脉注射一次,剂量范围为每次注射1×106细胞/kg至1×108细胞/kg。
- 临床研究:
- da Silva等人报道了一例30岁的COVID-19患者,进展为PF,并接受了UC-MSC。经UC-MSC治疗后,患者胸部CT扫描结果显示改善,毛玻璃影和肺炎浸润减少,PaO 2 /FiO 2比值增加,对血管活性药物的需求减少。
- 同时,还观察到PB中不同细胞群的调节,表现为炎性单核细胞减少,巡逻单核细胞、2 型经典树突状细胞和CD4+淋巴细胞的频率增加。
结论
综上所述,UC-MSC疗法在临床应用渐广且发展迅速,尤其用于肺部疾病治疗,但仍有细胞数量、移植途径和作用机制等问题待解决。全球55项肺部疾病临床试验被系统分析,这些试验分布于13个国家且存在局限,如多数处于早期阶段、招募人数少、参与者群体、治疗方案、细胞剂量和频率存在差异等,11项已完成,已发表数据已经证明其安全性和有效性,但目前积极结论还需进一步验证。
总之,这篇论文不仅为当前UC-MSCs在肺部疾病治疗中的应用提供了全面综述,也为未来的研究指明了方向。它标志着聊城市人民医院在干细胞研究领域取得了重要突破,同时也为中国乃至全球范围内肺部疾病的治疗带来了新的希望。
参考资料:
Meng M, Zhang WW, Chen SF, Wang DR, Zhou CH. Therapeutic utility of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells-based approaches in pulmonary diseases: Recent advancements and prospects. World J Stem Cells. 2024 Feb 26;16(2):70-88. doi: 10.4252/wjsc.v16.i2.70. PMID: 38455096; PMCID: PMC10915951.
免责说明:本文仅用于传播科普知识,分享行业观点,不构成任何临床诊断建议!杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问,请随时联系我。