间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的临床研究进展

什么是阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（老年痴呆）AD是一种慢性神经退行性疾病，表现为进行性痴呆，导致记忆力减退和认知障碍。

阿尔茨海默病中大脑的组织病理学图片显示淀粉样蛋白β (Aβ) 斑块的积累和细胞内神经原纤维缠结的形成，导致胆碱能神经元丢失。还确定神经炎症在AD中起重要作用。Aβ的慢性积累会激活小胶质细胞，从而加速神经元丢失和认知能力下降。

间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的临床前研究

在所有治疗方法中，间充质干细胞的治疗已准备好应用于AD的模式。已经进行了AD、IV、IC和脑室内 (INVE) 输注MSC的动物模型的实验研究。

临床前研究表明，输注间充质干细胞可改善AD接受者的认知障碍。据报道，通过减少Aβ沉积来挽救记忆缺陷，从而在AD处理的动物模型中激发其清除。人类间充质干细胞已被证明可以通过增强AD小鼠模型中病理神经元的自噬来降低Aβ的水平。

其他人报道了Aβ海马体神经发生增强通过增强细胞增殖和Nestin表达，随后存在性别决定区Y-box2 (SOX2) 和NeuroD，用间充质干细胞治疗的小鼠或大鼠移植表明神经元分化和新生成神经元的长期存活减少。间充质干细胞治疗被证明伴随着神经营养因子水平的上调，即脑源性神经营养因子 (BDNF)、神经生长因子 (NGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF)在接受间充质干细胞移植的AD疾病大脑中，可以保护神经元和神经元完整性。

在阿尔茨海默病大鼠模型中脑内输注MSCs可增加乙酰胆碱水平以及胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶的表达，这是海马神经元功能改善的证据。阿尔茨海默病中的认知障碍也与突触丧失有关。

据透露，间充质干细胞输注可以改变AD动物模型中的炎症效应。在间充质干细胞受体中观察到小鼠皮质中小胶质细胞活化显著减少和促炎因子（即TNF-α、IL-6、巨噬细胞趋化蛋白 (MCP)-1）的表达减少。间充质干细胞移植已被证明可以将激活的小胶质细胞从产生促炎细胞因子的M1表型转变为M2表型，这对AD具有抗炎作用并提高神经元存活率。

间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的临床研究进展

基于在Aβ治疗的动物中使用间充质干细胞的实验结果，已经注册了许多针对AD患者的临床试验。

2011年在韩国首尔进行的第一个I期临床试验中，9名轻度/中度AD诱发的痴呆患者接受了同种异体间充质干细胞的立体定向脑输注 ( NCT01547689 )。

间充质干细胞移植管理阿尔茨海默病被证明是一种可行且耐受性良好的方法。随后在韩国进行的同种异体间充质干细胞移植到AD患者海马体的I/II期临床试验也被报道是安全的。在18-24个月的随访期间，没有患者出现严重并发症（NCT01696591和NCT02054208)。

2015年，美国食品和药物管理局 (FDA) 接受了美国 (US) 的第一个间充质干细胞治疗阿尔茨海默病的II期试验。这项多中心、安慰剂对照研究在加利福尼亚州开展，招募了40名阿尔茨海默氏痴呆患者，并应用了使用美国国立卫生研究院 (NIH) 认知量表评估活动 ( NCT02833792 )。

现在，类似的试验正在欧洲和亚洲的其他中心进行；在接受间充质干细胞治疗的AD患者的临床状态发现有明显改善。

2018年3月初，根据日本再生医学安全法案，日本福冈三一诊所使用AstroStem治疗AD的安全性和有效性获得了日本九州认证专业委员会的批准，认证结果同时递交给了日本厚生劳动省九州分局，并于2018年4月11日正式获批。2018年4月12日起，该诊所开始使用AstroStem治疗AD，目前已经开始对3例韩国AD患者进行首次细胞治疗，方案仍是这些患者在2 h内分别注射2亿个细胞，未来他们将每2周接受1次治疗，总共治疗10次，目前试验尚在进行之中。

除此之外，在ClinicalTrail上注册的干细胞治疗AD临床研究还有20余项，其中3项由中国机构注册，分别是华南干细胞与再生医学研究中心（合作单位：中山大学附属第三医院）和中国军事医学科学院附属医院（合作单位：北京大学第三医院）及上海交通大学医学院附属瑞金医院，均使用的是异体脐带MSCs，其余项目主要为美国和韩国机构。具体信息见表1。

大量研究表明，AD患者使用不同的药物进行治疗只能缓解症状，而不能治愈疾病。

最近，干细胞疗法，主要是间充质干细胞移植，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的潜力。

总结：基于临床前研究，间充质干细胞已被证明可以减少Aβ沉积和异常蛋白质降解，上调乙酰胆碱水平并增加神经元存活，从而改善阿尔茨海默病动物模型的空间学习记忆。此外，间充质干细胞移植可增强海马神经发生并稳定AD啮齿动物的突触。重要的是间充质干细胞输注通过调节阿尔茨海默病大脑中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活来调节神经炎症。

在实验研究中观察到的阿尔茨海默病症状的改善为阿尔茨海默病患者的间充质干细胞治疗保持了良好的前景。在阿尔茨海默病患者中进行间充质干细胞立体定向脑输注的单一试验证明是可行和安全的，没有严重的并发症。

干细胞治疗阿尔兹海默症十分具有前景。基于间充质干细胞的治疗研究结果最为一致，目前绝大多数人体临床试验采用的都是间充质干细胞。间充质干细胞对神经旁分泌的影响可能有潜在的巨大治疗价值。

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