间充质干细胞与亨廷顿病

亨廷顿氏病的发生是由于编码一种称为亨廷顿蛋白的蛋白质的基因发生突变，该蛋白质在细胞中过量积累并具有细胞毒性作用。在HD期间，脑神经元死亡，特别是位于纹状体结构内的神经元，例如尾状核和壳，分泌γ-氨基丁酸。这种疾病的症状通常出现在30-40岁左右，并且与运动功能、行为和认知能力受损有关。

间充质干细胞成为治疗亨廷顿病的新希望

目前对亨廷顿病的治疗方式主要以对症治疗为主，主要包括多巴胺拮抗剂、苯二氮卓类药物、谷氨酸盐拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、大麻类药物、锂剂、深度脑刺激。表1提供了药物名称、药物化学结构，对症治疗的可选择方案。

间充质干细胞治疗亨廷顿氏病的临床前研究

在HD动物模型中报道了间充质干细胞的治疗效果。对于迄今为止在HD中进行的大多数间充质干细胞移植研究，外源细胞是通过脑内给药的。用BM-MSC治疗的HD小鼠表现出运动缺陷减少和空间记忆改善。移植的BM-MSC刺激了内源性神经干细胞增殖，这可能是通过诱导HD小鼠纹状体BDNF水平增加的营养支持。用过表达BDNF或NGF因子的基因工程间充质干细胞治疗的HD小鼠显示纹状体区域的凋亡细胞减少，脑萎缩减少。

除了间充质干细胞的颅内注射外，还在HD小鼠模型中进行了鼻内细胞给药。与未经治疗的小鼠相比，经治疗的小鼠睡眠周期规律，存活时间延长，后者表现出昼夜节律紊乱和寿命缩短。

作者表明，鼻内输注自体BM衍生的间充质干细胞导致纹状体酪氨酸羟化酶 (TH) 和与多巴胺信号级联中涉及的多巴胺D1受体 (DARPP-32) 相关的磷蛋白表达增加。间充质干细胞治疗还揭示了通过小胶质细胞形态改变为M2抗炎亚型和抑制TNF -α促炎基因表达的免疫调节作用、IL-6和MCP-1，通常在HD小鼠的大脑中上调。

由于疾病的复杂症状，HD的临床治疗一直极具挑战性。已经证明，HD患者具有低水平的BDNF，负责皮层神经元的存活和功能。在转基因HD啮齿动物模型中恢复BDNF水平可提高神经元存活率并改善HD症状。因此，可以考虑将BDNF用于治疗在HD患者中观察到的神经元功能障碍。然而，实验研究表明，由于蛋白质的半衰期短，直接注射BDNF对HD疾病无效。因此，拟议的HD患者临床试验被任命为移植过表达BDNF的基因工程MSCs ( NCT01937923)。

根据实验研究，间充质干细胞治疗揭示了HD小鼠和大鼠模型的运动和认知缺陷得到改善。在HD疾病中移植的人类间充质干细胞减少了在纹状体和HTT聚集体中观察到的萎缩，并刺激了内源性神经发生并延长了寿命。从临床前研究中获得的积极结果表明，间充质干细胞疗法可能对HD患者具有吸引力。

亨廷顿病是一种进行性的神经退行性疾病，迄今为止所有的治疗方法在于缓解症状，无法从根本治愈疾病。但间充质干细胞新疗法已经在研究中取得了一些重大进展，其中一些已经进入临床试验阶段，为HD的治疗提供了一线希望。

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