间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床研究进展

间充质干细胞与肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）ALS是一种病因不明的疾病，通常在症状发作后三到五年内散发并迅速致命。在肌萎缩侧索硬化症期间，大脑和脊髓中上下运动神经元的进行性退化会导致肌肉无力和呼吸衰竭。

间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床前研究

间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的作用机制：在肌萎缩侧索硬化症的实验模型中，间充质干细胞治疗被证明可以减轻疾病症状。在间充质干细胞移植后的肌萎缩侧索硬化症疾病中观察到神经保护、刺激神经组织再生和延长寿命。移植的间充质干细胞可能作为旁观者细胞分泌神经营养因子，这些神经营养因子通过脑脊液 (CSF) 从运动皮层分布到脊髓。间充质干细胞给药在肌萎缩侧索硬化症中的积极作用很可能与移植的间充质干细胞分泌的因子如 NGF、BDNF、胰岛素样生长因子 (IGF)-1 和VEGF的神经保护作用有关。

Nakanishi等人证明输注同时表达GDNF、IGF-1和HGF的修饰间充质干细胞可显著改善供体细胞的神经营养作用并延迟ALS小鼠模型的症状发作。

间充质干细胞的鞘内输注抵消了与肌萎缩侧索硬化症相关的神经退行性变化的发展。不同研究的结果表明，在肌萎缩侧索硬化症模型中，间充质干细胞受体的运动功能得到改善，并通过保护改变的神经周围巢结构来减少运动神经元退化。

最近，Kook等人观察到肌内移植到肌萎缩侧索硬化症小鼠模型中的MSCs的积极作用。将人脐带血MSC重复注射到超氧化物歧化酶1 (SOD1) G93A小鼠的腓肠肌中，可改善肌肉萎缩和骨骼肌神经肌肉退化率，从而提高细胞移植受体的运动功能并延长寿命。

实验研究表明，移植到ALS中的MSCs还具有抗炎功能，可减少星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生，并降低CSF中外周促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6的水平。

间充质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床案例

在接受间充质干细胞治疗的肌萎缩侧索硬化症患者中进行的临床研究表明，与实验动物一样，患者的疾病进展有所减缓。I/II期临床试验表明，鞘内注射骨髓或脂肪组织来源的MSCs是安全且耐受性良好的。

在一些研究中，间充质干细胞治疗的患者显示ALS疾病进展略有下降。对接受MSCs治疗的ALS患者的尸检评估表明，与其他脊柱部位相比，在施用细胞的脊髓区域的高度处保留了更多的运动神经元。在移植后肌萎缩侧索硬化症接受者中观察到的临床改善也可能与MSCs的免疫调节作用有关。

2019年，波士顿麻省总医院神经临床研究所在48名肌萎缩侧索硬化症患者中进行了II期随机对照临床试验，这些患者采用自体转基因MSCs过表达的神经营养因子 (NTF) 通过肌肉注射和IT注射进行治疗。在从肌萎缩侧索硬化症治疗患者收集的神经脊髓液中的生物标志物评估中观察到对MSC/NTF注射的阳性反应。促炎标志物的减少，即基质细胞衍生因子1 (SDF-1) 和 MCP-1，以及神经营养生物标志物的增加，即白血病抑制因子 (LIF)、HGF、VEGF、微小RNA (miR)-在接受MSC/NTF治疗的肌萎缩侧索硬化症患者的CSF中观察到132p和miR-146。

结论：MSC-NTF细胞的单剂量移植是安全的，并显示出早期有希望的疗效迹象。这为肌萎缩侧索硬化症鞘内自体MSC-NTF细胞移植的多剂量随机临床试验确立了明确的前进道路。

2017年，加州再生医学研究所在261名ALS患者参加随机、双盲、安慰剂对照的III期试验已经完成。该研究旨在评估每两个月对肌萎缩侧索硬化症患者进行一次 IT的三种MSC/NTF输注的安全性和有效性。将在接受MSC/NTF移植的肌萎缩侧索硬化症受者的血液和CSF中评估神经病学患者评分和生物标志物评估（NCT03280056)。直到2020年才完成。

2020年，波兰奥尔什丁瓦尔米亚马祖里大学神经外科研究所运用沃顿氏胶质干细胞 (WJ-MSCs) 治疗的67名ALS患者。所有患者均接受了沃顿胶 (WJ)-MSC的3次IT输注。在整个研究人群中，31%的患者观察到疾病进展减缓。对WJ-MSC治疗的早期反应预测了ALS患者的结果并延长了生存期。这个医学实验的结果令人鼓舞；作者表示，在未来的时间里，研究药物对ALS患者的间充质干细胞治疗的附加作用是值得的。

目前经FDA批准用于肌萎缩侧索硬化症治疗的药物仅证明功能损伤略有减少，疾病障碍中的生存获益适度。在过去几年中，基于临床前研究的积极结果，MSC疗法被提议用于肌萎缩侧索硬化症治疗。

值得一提的是，截止2022年11，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床研究项目有46项。

其中中国在进行干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的医院有两家：分别为中国武警总医院、中国医科大学北港医院。

目前，渐冻症的临床调节仍然十分有限，而干细胞正给人以新的力量来对抗渐冻症。伟大的科学家霍金曾在干细胞展望纪录片中表示，“医学界的新时代已经近在眼前，新时代里，人体任何疾病都可医治，全靠我们体内那些拥有异能的细胞，它们叫干细胞。”干细胞疗法有望成为渐冻症的克星，提高患者生存率和生存质量，我们翘首以盼！

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