间充质干细胞治疗多发性硬化症的临床应用

间充质干细胞与多发性硬化症（MS)

多发性硬化症(MS)是神经系统疾病的炎症和脱髓鞘自身免疫性疾病。

该病的病理生理学与体内自身反应性淋巴细胞和抗原呈递细胞的形成有关。这些细胞的炎性细胞因子促进免疫系统元素（如巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞）募集到与星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生相关的CNS结构。MS慢性期神经炎症相关的神经变性会破坏髓鞘和轴突神经元，导致以MS形式可见的多灶性退行性变化——脱髓鞘区域和大量神经元丢失。

MS患者的临床表现在很大程度上取决于病变的位置。但通常有轻瘫、视力障碍、感觉、言语、平衡、协调障碍。

间充质干细胞治疗多发性硬化症的作用机制

1、间充质干细胞的免疫抑制功能

已有研究发现，以间充质干细胞移植为基础的细胞治疗对于EAE模型有良好的治疗作用，这种疗效一部分是由间充质干细胞的免疫抑制功能所产生的。间充质干细胞可以通过细胞间的直接作用即细胞与细胞的直接接触，以及旁分泌的方式，发挥免疫抑制作用。

1.1细胞间的直接作用

细胞间的直接作用主要体现在对多种免疫细胞活动的影响。间充质干细胞可作用于CD4^＋T细胞，抑制辅助性T细胞1的增殖，促进具有抗炎作用的调节性T细胞的产生，并且抑制干扰素γ介导的辅助性T细胞17的分化，导致CD4^＋T细胞对B细胞增殖分化的辅助作用发生紊乱，进而干扰B细胞增殖，并使B细胞难以分化成具有分泌免疫球蛋白功能的浆细胞。

1.2旁分泌

间充质干细胞可以分泌多种抑制炎症的细胞因子，发挥免疫抑制作用。

2、间充质干细胞的免疫调节功能

许多研究表明，MS的发病与体内辅助性T细胞17和调节性T细胞的平衡被打破有关。正常人体内，介导免疫耐受的调节性T细胞与参与自身免疫的辅助性T细胞17处于动态平衡状态 ；而MS患者体内这一平衡被打破，辅助性T细胞17与调节性T细胞的比值显著高于正常人群，导致自身免疫对机体的破坏。间充质干细胞可以促进调节性T细胞的增殖，恢复辅助性T细胞17与调节性T细胞的正常比值。

3、间充质干细胞的神经保护和修复功能

间充质干细胞具有在特定环境下分化为神经细胞的功能，这对于受损神经修复的研究具有重要意义。已有研究发现，经鼠尾静脉注射间充质干细胞后，可在鼠脑内各部位检测到间充质干细胞的分布，同时可在其表面发现类似于小胶质细胞及星形胶质细胞的特征分子，说明间充质干细胞可透过血脑屏障进入脑内，并在此分化为神经细胞。

除了分化为神经细胞修复受损神经外，MSC还可通过旁分泌细胞因子，如转化生长因子β和趋化因子CX3CL1等，抑制异常的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化和增生，并能调节小胶质细胞的极化，形成有利于神经修复的微环境，促进内源性轴索的生成以及加速髓鞘修复的进程，从而发挥神经保护的作用。

间充质干细胞治疗多发性硬化症临床前研究

间充质干细胞的抗炎作用有利于神经保护，防止轴突丢失，并减少EAE中大脑皮层和脊髓的神经元坏死和凋亡。移植的间充质干细胞抑制脱髓鞘作用并刺激少突树突形成，新形成的髓鞘围绕轴突。在急性EAE疾病的胼胝体和脊髓中可见。这导致疾病的病程更温和，复发率更低，免疫细胞浸润的数量减少，脱髓鞘和轴突损失减少。

最近，在灵长类动物多发性硬化症模型中进行了间充质干细胞治疗。鞘内输注间充质干细胞可延缓EAE猴子的神经功能障碍和神经元脱髓鞘。

在铜宗 (CPZ) 诱导的慢性多发性硬化症小鼠模型中，脑内间充质干细胞移植通过减少星形胶质细胞和小胶质细胞的活化以及将宿主大脑中的促炎性小胶质细胞 (M1) 亚型转变为抗炎性小胶质细胞 (M2) 来减少神经炎症。此外，间充质干细胞治疗诱导了髓鞘再生和轴突恢复的改善，如免疫组织化学和透射电子显微镜研究所示。

间充质干细胞治疗多发性硬化症的临床应用

已经进行了几项在多发性硬化症中使用间充质干细胞移植的临床研究。大多数临床试验涉及数量有限的受试者，这些受试者使用鞘内或静脉内输注自体BM-MSC。

第一项试点研究于2007年在伊朗进行。根据文献分析，23项针对MS患者的临床试验采用来自BM、脂肪组织 (AD) 和脐带 (UC) MSC的自体或同种异体间充质干细胞挂号的。

大量报告涉及早期（I/II期）临床试验。事实证明，IT或IV间充质干细胞移植的过程是可行的、安全的和可耐受的。

一些患者显示出临床稳定的迹象或通过扩展的残疾状态量表衡量的改善。间充质干细胞的免疫调节作用通过外周血中抗炎细胞因子（即IL-4、IL-10）和营养因子（即干扰素γ (IFN-γ ) 和HGF）水平的增加得到证实间充质干细胞输注后MS患者的血液。

最近，研究方案已经建立，用于使用自体BM-MSC治疗多发性硬化症的随机、双盲、交叉I/II期临床试验。这些研究是在几个国家试验中进行的。该研究的结果尚未公布。

同样，在瑞典对7名多发性硬化症患者进行了I期临床研究。IV注射在临床缓解期间移植的自体BM-MSCs稳定了86%的多发性硬化症患者的残疾状态。输注后一周内检测到的外周血中调节性T淋巴细胞比例增加表明间充质干细胞在多发性硬化症患者中具有免疫耐受作用。已提出对间充质干细胞治疗的多发性硬化症患者的主要结果进行分析，以使用MRI探索组织的微观完整性。

多发性硬化症疾病的治疗主要集中在减少炎症；因此，使用具有免疫调节特性的间充质干细胞的细胞疗法在多发性硬化症治疗中很有前景。

根据临床前研究，间充质干细胞移植可调节伴随多发性硬化症疾病的免疫反应。通过分泌不同的神经营养因子和抗炎细胞因子，移植的间充质干细胞维持有利的微环境以减少小胶质细胞活化并促进神经保护。

结果表明，在多发性硬化症动物模型中输注间充质干细胞可诱导少突神经细胞生成并刺激髓鞘再生和神经传导速度。将自体间充质干细胞注入进行性多发性硬化症患者体内，可使一些个体的神经功能障碍得到轻微改善。

总结：近年来，间充质干细胞作为潜在的治疗多发性硬化的新手段，已获得了广泛的关注。大量研究证实，间充质干细胞借助其免疫抑制、免疫调节和神经保护及修复功能，在多发性硬化治疗中可取得较好的疗效。

然而，目前医学界对于间充质干细胞的应用时相、剂量和周期均缺乏统一标准，从而限制了间充质干细胞的临床应用，并且对于间充质干细胞应用的安全性仍需作进一步的验证。为此，今后有必要进一步开展相关的大样本、多中心的随机对照临床研究。

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