间充质干细胞的优点

间充质干细胞起源：在1960年代，Friedenstein等人确定了在体外形成克隆集落的成纤维细胞样细胞群（CFU-F，集落形成单位-成纤维细胞）。Friedenstein 的观察发现了一种特定类型的细胞，目前称为间充质干细胞 (MSC)。MSC是原代的、非特化的、非造血的、可塑性贴壁细胞，具有巨大的增殖潜力以及自我更新和分化的能力。

2006年，国际细胞治疗学会 (ISCT) 提出了定义人类多能间充质基质细胞的基本标准，后来其名称演变为MSC。除了它们在标准培养条件下的塑料粘附特性和三系分化成成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的能力外，>95%的MSCs群体对三种特异性表面标记呈阳性——CD73 (SH3/4)、CD90 (Thy-1) ), 和CD105 (SH2)——并且不表达CD45、CD34、CD14、CD11b、CD79a、CD19或主要组织相容性复合体 (MHC) II类。

目前，正在研究干细胞在治疗许多无法治愈的疾病中的潜在广泛用途。如今，现代治疗策略愿意使用来自不同来源的间充质干细胞 (MSC)。

研究人员越来越意识到间充质干细胞的性质及其使用的新可能性。由于它们的特性，尤其是它们自我再生、分化成多个细胞谱系和参与免疫调节的能力，间充质干细胞已成为开发现代有效的未来治疗策略的有前途的工具。间充质干细胞的巨大潜力和可用性允许它们在治疗许多不治之症方面的各种临床应用。除了它们的许多优点和益处之外，关于间充质干细胞的使用仍然存在一些问题。间充质干细胞的作用机制是什么？他们如何到达目的地？间充质干细胞临床使用安全吗？这些是当间充质干细胞被视为治疗工具时出现的主要问题。

间充质干细胞的来源

间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSC）是具有自我更新能力，并具备多种分化潜能的多能干细胞，它可以分化为多种类型的细胞。

同时，其容易从多种组织获取和分离，如：骨髓、脂肪组织、牙髓及牙周膜、真皮、关节滑膜等；在体内和体外的特定诱导条件下——分化为：脂肪、骨骼、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝脏、心肌、内皮、甚至血液等多种组织细胞。

说白了，间充质干细胞就好比“孙悟空身上的毛”般千变万化。并且只要有血管的地方就有间充质，它附着于毛细血管保护皮肤，同时增加皮肤免疫功能。

间充质干细胞有“随心而变”的特点——包括易于获取、体外增殖快、冻存后活性损失小、低免疫原性和无毒副作用。多年来，间充质干细胞被广泛应用于多种疾病的治疗性研究。

间充质干细胞独特优势——成为细胞治疗的主要参与者

• 1.脐带中的间充质干细胞更原始，有更强的增殖分化能力。
• 2.间充质干细胞可分化为各种类型的功能细胞，用于治疗多种疾病，不产生肿瘤。
• 3.间充质干细胞潜伏性病毒和病原微生物的感染及传播率较低。
• 4.采集对产妇及新生儿无任何危害损伤。间充质干细胞易于保存和运输，伦理争议少。
• 5.间充质干细胞具有免疫调节作用，使用时无需严格配型，适用于家族三代以内亲属。

目前，许多研究集中在MSCs在细胞治疗中的应用。MSC被用作治疗关节退行性变化以及重建骨骼和软骨的工具，并用于整形外科、美容医学、心血管疾病、内分泌和神经系统疾病、细胞移植以及受损肌肉骨骼组织的修复。由于这些细胞的特殊性质，例如它们的快速增殖、高分化能力和迁移到损伤部位的能力，正在测试新的临床应用。

BM-MSC是临床环境中最常用的。

BM-MSC也首先被美国食品和药物管理局注册为一种名为“Prochymal”的抗移植物抗宿主病药物。

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成人间充质干细胞 (Prochymal™) 在治疗患有严重难治性急性移植物抗宿主病的儿科患者中的疗效和安全性

2017年，“Alofisel”被欧洲药品管理局注册用于治疗复杂性肛周瘘管。该药物基于扩增的脂肪干细胞。

在这两种情况下，药物都是同种异体的，这提供了其他自体产品的强大优势，因为可以在发布前对安全性和效力进行详细测试。如今，其他来源的MSC也用于临床治疗。

波兰克拉科夫雅盖隆大学医学院心脏血管疾病系使用沃顿果冻分离的间充质干细胞治疗急性心肌梗死患者，显示了该疗法的安全性和可行性。

目前，我们正在进行以WJ-MSCs为基础的产品“CardioCell”在三个适应症中的II/III期随机、双盲临床试验：急性心肌梗死（AMI-Study，EudraCT Number：2016-004662） -25）、慢性缺血性心力衰竭（CIHF-Study，EudraCT编号：2016-004683-19）和非选择性严重肢体缺血（NO CLI-Study，EudraCT编号：2016-004684-40）。

然而，应该指出的是，尽管我们对它们的体外特性有很多了解，但我们对MSCs的体内行为知之甚少。由于它们具有区分能力，它们可以直接起作用，也可以通过产生和分泌许多增强受损组织内源性再生潜力的因子间接起作用。

干细胞治疗的新方法是使用细胞外囊泡 (EV)，它可以用作MSC的替代品。EV作为治疗载体具有旁分泌作用，无需细胞直接参与。它们从干细胞中释放出来，并向目标位点提供许多成分，例如 mRNA、DNA和蛋白质。

间充质干细胞的迁移和归巢

间充质干细胞的治疗效果取决于它们到达受伤部位的能力，这是由于它们能够迁移、粘附和移植到目标组织中。有几个因素会影响 MSCs归巢的治疗效果。其中，培养条件、传代数、供体年龄、分娩方式和宿主接受性起着重要作用。已经表明，与体外培养的细胞相比，新鲜分离的细胞具有更高的植入效率，这可能是细胞在体外培养条件中经历的老化/分化过程的结果。培养条件对归巢能力也有重大影响，因为它们可以修改参与此过程的表面标记的表达。例如，趋化因子受体CXCR4参与MSC的迁移。

细胞疗法的功效在很大程度上取决于递送方法。

最常用的间充质干细胞给药方法是静脉输注。然而，在细胞到达它们的目标之前，大多数细胞被困在各种器官的毛细血管中，尤其是在肺部。这种磨损可以解释为MSC是相对较大的细胞并表达各种粘附分子。尽管MSCs可以被困在肺部，但大量证据表明它们能够归巢到受伤的组织。有趣的是，最近的数据还表明，尽管存在与静脉内输注相关的问题，但这种途径的疗效与其他MSC递送方式相似。

在某些情况下，动脉内注射似乎是一种更有效的途径。已经表明，与通过股静脉给药相比，通过颈内动脉递送MSCs更有效地促进了它们的迁移和归巢到受伤的大脑中。与这种递送途径相关的风险包括可能在微血管中出现的闭塞。当MSC被直接输送到受损区域附近的心脏时，到达梗塞周围区域的细胞数量要高得多。

正如已经提到的，有效的间充质干细胞的治疗的必要条件是细胞到达损伤部位并回到受影响的组织。毫无疑问，特定受体和粘附分子以及与内皮细胞的相互作用在这种迁移和归巢中起着至关重要的作用。细胞粘附蛋白在质膜中表达，例如整合素，其参与细胞与细胞外基质蛋白 (EMC) 的粘附，例如胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白。体内研究表明，MSC表现出趋化特性，并且在静脉注射后能够附着于内皮细胞并在内皮细胞之间向受损组织迁移，以响应在炎症条件下上调的因子。然而，它们的跨内皮迁移 (TEM)、渗出以及归巢到损伤和炎症部位的详细机制尚未得到详细解释。据推测，这种机制可能类似于白细胞的机制（图2) 但在不同粘附分子的参与下进行。

间充质干细胞的免疫学特性

人们普遍认为间充质干细胞不显示免疫原性，因此可以将它们移植到同种异体宿主而不需要免疫抑制。它们的作用机制基于它们的免疫调节特性和免疫抑制活性。它们能够抑制免疫系统不同细胞的增殖和激活。

动物体内实验和临床试验结果表明间充质干细胞能有效治疗多种免疫疾病。间充质干细胞的体外和体内实验均表明，间充质干细胞能抑制T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞和NK细胞的过度免疫反应。

间充质干细胞疗法的安全性

迄今为止，已经进行了许多研究来调查间充质干细胞的疗法的安全性。临床试验表明，体外培养的人类间充质干细胞不易受到不良变化的影响。

2012年，加拿大渥太华大学麻醉学系使用BM-MSC的临床试验。在对36项研究进行全面分析后，他们发现MSCs的使用与致瘤潜力之间没有关系，并且没有报告该疗法的严重副作用。

Karussis等人还研究了MSCs治疗的安全性和影响。多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症患者。在34名接受检查的患者中，在一项持续25个月的研究中，没有观察到治疗引起的严重不良反应。

此外，移植后1年对20名患者进行了检查，MRI结果未显示任何令人不安的变化。然而，将需要更多关于使用MSCs疗法的安全性的长期研究和观察。

间充质干细胞的优势点

目前，有关间充质干细胞的治疗方法已经研究了数十年，许多临床研究已经完成或正在进行中。与其他干细胞相比，MSC在具有多项分化潜能的同时，几乎没有成瘤性和致瘤性；也不存在伦理问题，因为它容易从多种组织获取分离，如：骨髓、脂肪组织，脐带等。

结束语：间充质干细胞无疑是治疗许多疾病的巨大希望。由于它们的独特特性，例如易于分离和培养、在许多组织中的可用性、它们的免疫调节特性以及它们的使用不会引起伦理问题，因此它们比胚胎干细胞具有很大的优势。我们相信它们可以用于自体和同种异体移植。尽管有大量的体外和体内研究表明，间充质干细胞迁移和归巢的机制需要进一步详细研究。毫无疑问，这些细胞可以迁移并回到受损组织。

未来需要长期研究和观察来研究间充质干细胞疗法的长期影响，包括负面影响。根据我们的数据，间充质干细胞的同种异体临床应用似乎是再生医学中有前途的工具。

参考资料：Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, Gowda-Kurkalli B, Gomori JM, Kassis I, Bulte JW, Petrou P, Ben-Hur T, Abramsky O, Slavin S. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2010 Oct;67(10):1187-94. doi: 10.1001/archneurol.2010.248. PMID: 20937945; PMCID: PMC3036569.