脐带间充质干细胞对于多种疾病的治疗机理

再生医学是一门医学技术专业，它通过重建或替换来恢复因损伤或疾病而无法修复的组织和器官，以重新建立正常功能。再生医学领域的当前方法是干细胞研究的发展。在过去的50年里，干细胞生物学取得了进步，并专注于寻找新的干细胞来源。了解干细胞的特性和治疗潜力构成了未来评估再生医学领域临床效益的前瞻性研究的基础。

间充质干细胞 (MSC)，称为间充质基质细胞或医学信号细胞，是具有分化成各种细胞类型潜力的多能基质细胞; 因此是再生医学的有吸引力的候选者。近年来，脂肪组织（AT）、骨髓（BM）、牙髓、外周血、月经血、输卵管、脐带血、肝脏和肺的MSCs由于获得的细胞具有高增殖和分化能力而备受关注。来自这些来源。

脐带血 (UCB) 是间充质干细胞 (MSC) 的原始且丰富的来源。UCB衍生的MSC具有广泛而有效的治疗能力，可以治疗各种疾病和病症。尽管这些细胞具有很高的潜在自我更新和分化能力，但MSCs的安全性、有效性和产量在离体中得到了扩展临床应用仍然是一个问题。然而，免疫调节作用已经出现在各种疾病模型中，表现出特定的作用机制，如分化为终末细胞、免疫调节、旁分泌作用、抗炎作用、抗纤维化作用和调节非编码RNA等。

在此，我们回顾了当前有关UCB衍生的MSC应用作为潜在治疗策略的文献，并讨论了未来应用中脐带间充质干细胞应用临床的主要问题。

脐带间充质干细胞的作用机制

(1)分化：脐带血间充质干细胞产生分化细胞，促进组织再生，改善组织功能；

(2)免疫调节：脐带血间充质干细胞抑制T细胞、B细胞、Tfh细胞等免疫细胞的增殖；诱导巨噬细胞从促炎表型分化为抗炎表型；并通过分泌白细胞介素10 (IL-10) 和白细胞介素4 (IL-4) 来减轻炎症。总之，对这些免疫反应的调节有助于组织修复；

(3)旁分泌作用：脐带血间充质干细胞通过分泌可溶性分子如角质形成细胞生长因子(KGF)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)等细胞因子促进组织再生；

(4)抗炎作用：脐带血间充质干细胞抑制炎症因子白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-8(IL-8)的分泌，减轻炎症和氧化应激，从而抑制细胞凋亡；

(5)抗纤维化：脐带血间充质干细胞刺激纤维化相关细胞凋亡和HGF等分子的分泌。抗纤维化功能还可以通过调节相关信号通路和促进血管重建来介导；

(6)非编码RNA调控：脐带血间充质干细胞可以影响微小RNA（miRNA）、长链非编码（lncRNA）和环状RNA（circRNA）的表达，间接调控其靶基因，达到治疗效果。

脐带间充质干细胞在临床治疗中的应用

脐带间充质干细胞治疗糖尿病及其并发症中的应用

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢疾病，其特征是胰岛素分泌不足、对胰岛素的反应受损或两者兼而有之 _[13]。

临床上，糖尿病分为两种类型：1型胰岛素依赖型糖尿病 (T1DM) 和2型胰岛素非依赖型糖尿病 (T2DM)。由于胰岛β细胞功能受损，T1DM的典型特征是胰岛素和C肽水平低，而T2DM与胰岛素受体敏感性降低有关。已经表明，在糖尿病动物中静脉注射的脐带血间充质干细胞可以影响巨噬细胞极化，同时阻断NLRP3炎症小体和炎症因子的激活_[8,14]。这些抗炎作用改善了糖尿病的病程。糖尿病患者静脉注射脐带血间充质干细胞后6个月至1年，代谢指标改善，胰岛素和C肽水平升高，Treg细胞数量增加，而糖化血红蛋白、空腹血糖、每日胰岛素的需求减少 _[15,16]，证实脐带血间充质干细胞治疗糖尿病安全有效。

糖尿病并发症，例如糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病伤口溃疡和糖尿病视网膜病变，通常是导致残疾和死亡的主要原因。在糖尿病足的临床治疗中，脐带血间充质干细胞可以涂抹或注射在溃疡部位，增加血管内皮生长因子（VEGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）的形成。这些因素可以通过刺激角质形成细胞释放细胞角蛋白19和细胞外基质形成来促进溃疡组织的上皮形成 _[17,18,19]。所有接受治疗的患者的踝臂压力指数、经皮氧分压和跛行距离均有显着改善。此外，新形成的血管密度增加，溃疡部分或完全愈合_[20]。

脐带血间充质干细胞应用于糖尿病肾病治疗时，通过降低炎性细胞因子的表达、增加支持细胞的数量、上调其蛋白的表达、增强抗凋亡蛋白的表达来发挥治疗作用_[21]。糖尿病大鼠实验证明，治疗后血糖、血尿素氮和24小时尿白蛋白排泄率显着降低 _[22]。

在一项临床研究中，5名年龄在30-60岁的患有慢性糖尿病不愈合伤口的患者接受了脐带血间充质干细胞移植并随访1个月。脐带血间充质干细胞治疗后愈合时间和伤口大小显着缩短_[23]，但获得这种疗效的机制尚不清楚。可能与巨噬细胞极化有关；IL-10、VEGF 和其他细胞因子的分泌增加；IL-6分泌减少；或某些基因的上调 _{[24, 25]}。

在糖尿病视网膜病变治疗的动物研究中，脐带血间充质干细胞在体外被诱导分化为神经功能细胞，然后在体内移植。随着时间的推移，视网膜微血管通透性和血管渗漏减少。此外，Thy-1、IL-1β、IL-6、lncRNA 和心肌梗死相关转录物 (MIAT) 的表达显着降低 _{[26, 27]}，表明脐带血间充质干细胞是用于治疗糖尿病视网膜病变的有希望的候选者。

综上所述，脐带血间充质干细胞治疗糖尿病可能具有以下特点：

(1)靶向炎症组织，分化为功能性胰岛样细胞，阻断炎症小体的活性，发挥抗炎作用；

(2)靶向溃疡组织，促进细胞因子释放，进而促进溃疡组织上皮化，使溃疡部分或完全愈合；

(3)具有体外分化成功能细胞并在体内移植的潜力，提供满意的治疗效果。因此，我们认为HUC-MSCs用于治疗时，首先需要靶向受损或发炎的组织，随后分泌免疫调节因子促进修复。

脐带间充质干细胞治疗肝病的应用

肝炎、肝硬化和肝癌是常见的肝脏疾病，而纤维化是导致多种肝脏慢性疾病发展的共同途径。肝星状细胞 (HSCs) 的激活是肝纤维化病因学的一个关键因素 _[28]，它可以被脐带血间充质干细胞抑制。脐带血间充质干细胞通过下调转化生长因子-1 (TGF-1) 和Smad3的表达同时增加Smad7的表达来抑制HSCs的增殖 _[29]。

动物模型研究表明，脐带血间充质干细胞通过增加基质金属蛋白酶 (MMPs)，特别是MMP-13 _[30] 的表达，加速纤维基质的降解并促进HSCs的凋亡。脐带血间充质干细胞与活化的HSCs共培养通过减少胶原沉积来抑制其增殖并诱导细胞凋亡_[29,30]。此外脐带血间充质干细胞可以通过旁分泌机制阻止HSCs的活化，阻断IL-10和TGF-α的合成，从而消除脐带血间充质干细胞对HSC增殖和胶原生成的抑制作用 _[31]。

因此，脐带血间充质干细胞似乎是HSC增殖和凋亡的重要调节剂，这意味着HUC-MSCs的输注可以延缓甚至逆转肝纤维化和随之而来的肝病。此外，HUC-MSC衍生的外泌体 (HUC-MSC-ex) 可以通过抑制与该复合物相关的蛋白质的活化并降低丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 的水平来降低NLRP3炎性体的表达，和促炎细胞因子，发挥抗炎作用 _[32]。

同时，HUC-MSCs-ex还可以减少体内中性粒细胞的浸润，减少体内肝细胞的氧化应激和凋亡，起到抗氧化作用，保护肝脏免受氧化损伤和缺血再灌注损伤 _[9]。脐带血间充质干细胞的移植具有明显的保肝作用，因为它显着改善了肝细胞坏死和中性粒细胞浸润，而不会引发严重的不良反应或肿瘤形成_[33]。因此，脐带血间充质干细胞可能为肝纤维化和其他肝脏疾病提供新的治疗策略。

笔者认为脐带血间充质干细胞能够治疗肝病基于以下特性：

(1)HUC-MSCs抑制HSCs增殖，促进HSCs凋亡，延缓甚至逆转肝纤维化及与纤维化相关的肝病；

(2) HUC-MSCs释放外泌体，可降低NLRP3炎症小体的表达，降低促炎因子水平，从而达到抗炎作用；

(3) HUC-MSCs可降低ALT和AST水平，抑制中性粒细胞浸润，降低肝细胞氧化应激和凋亡，保护肝脏免受氧化损伤和缺血再灌注损伤。

目前，脐带血间充质干细胞在肝病治疗领域的应用已经迈出第一步，但其潜在作用机制仍有待深入研究。例如，需要确定移植的最佳时间、给药方法和有效剂量。解决这些问题并更好地了解HUC-MSCs的生物学特性，这些细胞的移植必将在肝病治疗中获得更广泛的应用。

脐带间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮中的应用

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多个器官的结缔组织自身免疫性炎症性疾病。SLE主要影响年轻女性。在大多数患者中，传统的SLE治疗可以控制病情，但不良反应发生率高，如感染、卵巢功能衰竭、恶性肿瘤、骨质疏松等疾病，严重影响患者的生活质量。脐带血间充质干细胞的免疫调节功能已被广泛用于治疗各种自身免疫性疾病，特别是对药物治疗无效的重度难治性SLE病例，并取得了一定的有益效果。

脐带血间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮安全有效_[34]。脐带血间充质干细胞治疗的患者总生存率超过80%，不同研究的缓解率不同，复发率约为20%_[35,36]，BILAG或SLEDAI评分显着降低。此外，血清白蛋白、抗体和补体水平，以及外周血白细胞、血小板数量和24小时蛋白尿水平均得到改善_[35,36]。脐带血间充质干细胞可通过抑制T细胞增殖、增加Treg细胞数量、抑制Tfh细胞扩增、维持1型T辅助细胞和2型T辅助细胞之间的平衡（Th1/Th2 )，并降低 TNF-α 和 IL-17 _[37,38] 的水平。此外，某些microRNAs (miRNAs) 与免疫疾病有关，HUC-MSCs治疗SLE 上调了miR-153-3p和miR-181a的表达 _[39,40]。所有这些影响都应该成为未来研究的主题。

上述研究结果指出了脐带血间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的两种可能机制：

(1)抑制 T 细胞和 Tfh 细胞的增殖，上调Treg 细胞，维持 Th1/Th2 平衡，并降低TNF-α 和 IL-17 ；

(2) 调节某些 miRNAs 的表达。多项体外和体内研究证明了HUC-MSCs的免疫调节特性，为这些细胞在临床实践中的应用提供了基础支持。尽管目前 HUC-MSCs 研究的临床应用开始实现并显示出良好的前景。

脐带间充质干细胞治疗关节炎的应用

关节炎是一种影响关节和周围组织的炎症性疾病。其病因复杂，主要与自身免疫反应、感染和外伤有关。传统治疗方法不能有效解决免疫耐受机制缺失的问题，且副作用明显。干细胞的使用成为这种疾病的一种新的治疗策略。脐带血间充质干细胞已被证明可通过分化为成骨细胞来有效治疗关节炎 _[41]；抑制T淋巴细胞增殖和促进凋亡；减少IL-1、IL-6、IL-7、IL-17和TNF-α的分泌；并抑制炎症反应_[42,43,44]。治疗后，Lysholm 评分、WOMAC评分、SF-36量表评分、健康指数 (HAQ) 和关节功能指数 (DAS28) _[45,46] 表明，治疗后关节功能和生活质量显着改善。

脐带血间充质干细胞还具有软骨保护作用，这被认为取决于炎症的减少，从而延迟了软骨的破坏。同时，HUC-MSCs抑制MMP-13、X型胶原α1链和环氧合酶-2的表达，增强软骨细胞的增殖，而骨关节炎软骨细胞促进脐带血间充质干细胞向软骨细胞分化_{[47,48] 。}此外，脐带血间充质干细胞具有抗纤维化特性，并可能通过分泌 HGF _[6] 影响关节炎的进程。已有文献记载，由单次注射脐带血间充质干细胞组成的治疗方案不能提供令人满意的结果，在临床实践中，通常建议对细胞进行3-5轮给药_[49]。

综上所述，脐带血间充质干细胞可以通过以下机制治疗关节炎：

(1)体外诱导分化为软骨或成骨细胞修复软骨，使膝关节软骨再生；

(2)释放细胞因子、生长因子、免疫调节因子等可溶性分子，发挥免疫调节作用；

(3) 抑制未成熟树突细胞 (DC) 和自然杀伤 (NK) 细胞的增殖，抑制细胞因子的细胞毒性，诱导巨噬细胞从促炎 M1 表型向抗炎 M2 表型分化，并分泌 IL- 10、营养因素。HUC-MSCs 的这些特性可减轻炎症并促进组织修复。此外，HUC-MSCs可以抑制T细胞和B细胞的增殖_[44]。因此，HUC-MSCs在关节炎治疗中具有广泛应用的潜力。

脐带间充质干细胞治疗脑损伤和脑血管疾病中的应用

脑损伤和中风等脑血管疾病导致死亡和残疾的发生率很高。传统药物治疗效果不理想，损伤后遗症可能很严重。研究表明，接受脐带血间充质干细胞移植治疗的患者的运动和神经功能评分得到改善 _[50]，表明这种治疗方式可以显着逆转脑功能损伤。动物实验表明，脐带血间充质干细胞移植可增加VEGF的释放，刺激血管生成_[51]，并通过降低炎症因子水平产生抗炎作用_[52]。此外，脐带血间充质干细胞通过增加胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 和BDNF的表达并减少肥大的小胶质细胞/巨噬细胞的数量来减少神经元凋亡，从而产生神经保护作用 _[52,53]。

近年来，鼻内给药HUC-MSCs或HUC-MSC-ex治疗脑损伤和脑血管疾病作为一种无创和安全的治疗方法也受到了广泛关注_[54,55]。HUC-MSC-ex可以抑制炎症相关基因和促炎因子的表达。此外，外泌体的注入增加了髓磷脂的形成并减少了神经胶质增生。

HUC-MSC-ex 可以调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，降低 TNF-α 和 IL-1β 的水平，并增加 IL-10、BDNF 和胶质细胞源性神经营养因子的形成_[54,55,56]。这些外泌体产生抗炎作用并增强神经功能。输送脐带血间充质干细胞治疗脑损伤的方法包括腰椎穿刺、动静脉输液、脑内直接注射和生物材料植入 _[50,57]。

静脉注射可能导致大多数脐带血间充质干细胞滞留在肺部，无法迁移到大脑或其他器官。与静脉输注相比，动脉输注在机体中的分布相对更广_[57,58]。HUC-MSCs联合其他药物或辅助治疗的疗效优于单一治疗。例如，HUC-MSC移植联合微创血肿抽吸治疗脑出血，或联合尼莫地平治疗放射性脑损伤，均显示疗效优于单一疗法_[59,60]。

HUC-MSCs及其外泌体主要通过下调炎症相关基因和降低促炎因子水平来诱导抗炎作用，同时促进VEGF的释放和新生血管形成，从而治疗脑血管疾病。

此外，HUC-MSCs和HUC-MSC-ex增加了BDNF和神经胶质细胞衍生的神经营养因子的水平，从而保护神经元并增强其功能。由于HUC-MSCs的生物学特性和脑血管疾病的独特性，不同的移植途径可以影响归巢于脑实质的HUC-MSCs的数量和空间分布，从而影响这些细胞的治疗效果。因此，用于治疗脑血管疾病的 HUC-MSCs的递送途径已成为当前研究的重点。

脐带间充质干细胞治疗心脏病中的应用

心脏病是全球死亡的主要原因，每年约有2000万30-70岁的人死于该疾病。目前，这种疾病往往会影响年轻人。可用的治疗方法包括心脏移植、手术干预和药物治疗。手术治疗通常与并发症有关，一般不推荐，除非病情严重。即使患者存活下来，病情有所好转，也需要长期的维持治疗。脐带血间充质干细胞为心脏病提供了一种相对安全有效的替代疗法。

脐带血间充质干细胞已被证明可以治疗和缓解各种心血管疾病，包括心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血和心肌炎。这些细胞促进心脏组织再生和血管生成，抑制炎症 _[61]，并显着降低梗塞面积和死亡率。

此外，脐带血间充质干细胞的移植改善了纽约心脏协会的功能分级以及明尼苏达心力衰竭问卷和6分钟步行测试的结果，显着提高了患者的生活质量 _[62,63]。脐带血间充质干细胞对心脏的作用机制尚不完全清楚，但以往的研究表明，脐带血间充质干细胞可以通过增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达和降低pro的表达来发挥抗凋亡功能。 移植的细胞增强了心肌的局部收缩功能，减少了坏死的梗塞面积，提高了射血分数。长期随访发现，诱导血管形成也是损伤后心脏修复的重要环节_[63,64]。

重要的是，脐带血间充质干细胞可以分泌HGF发挥抗炎作用_[62]。脐带血间充质干细胞产生的白细胞介素、TNF-α、集落刺激因子和趋化细胞因子可以抑制心肌炎症，降低心肌纤维化程度。HUC-MSCs可通过ERK1/2通路影响心肌成纤维细胞MMP/TIMP系统的表达，抑制与心肌细胞肥大相关的TGF-β的产生，有助于预防心肌纤维化_[68]。

脐带血间充质干细胞还可以上调超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽 (GSH) 的水平，降低梗塞心肌中丙二醛 (MDA) 的浓度，并减少氧化应激和细胞外基质 (ECM) 重塑 _[64]。脐带血间充质干细胞还可以通过调节miRNA、 lncRNA、circRNA的表达间接发挥治疗心脏病的作用_[10,11,12]。

总之，脐带血间充质干细胞可能通过以下机制在心脏相关疾病中发挥治疗作用：

(1)分化为心肌细胞以改善心脏功能；

(2)分化为血管内皮细胞以促进血管生成和血液供应;

(3)改善通过抑制心肌细胞凋亡来改善心脏功能;

(4)通过旁分泌作用抗炎和抗纤维化活性;

(5)调节参与心脏修复的 miRNA、lncRNA 和 circRNA 的表达水平。HUC-MSCs在心脏疾病治疗中具有广阔的临床应用前景。

与HUC-MSCs在心脏治疗中的应用相关的几个问题仍有待研究，例如移植细胞的时机、数量和给药方式；细胞的动员和归巢；以及细胞移植的安全性和长期结果。因此，有必要深入研究脐带血间充质干细胞治疗心血管疾病的具体机制，以使未来能够使用这些细胞治疗心脏相关疾病并恢复心脏功能。

脐带间充质干细胞治疗脊髓损伤的应用

脊髓损伤（SCI）是由外伤、炎症等因素引起的脊髓横断面损伤。SCI 会导致损伤部位以下的运动、感觉和其他神经功能受损或丧失。一旦发生 SCI，特别是外伤的情况下，应尽快抢救患者，以保持血容量，防止神经源性休克。复苏后，应给予患者药物治疗，修复受损神经纤维，保持脊髓稳定，防止进一步神经损伤。然而，药物的作用非常有限，皮质类固醇的副作用很大。在此背景下，脐带血间充质干细胞以其强大的增殖、分化和自我更新潜力引起了科学家的兴趣。脐带血间充质干细胞代表了一种新的脊髓损伤治疗策略，有效且副作用少。因此，用脐带血间充质干细胞治疗有望成为 SCI 的替代疗法。

临床研究表明，脐带血间充质干细胞治疗脊髓损伤患者可以恢复肠道和膀胱功能，并显着提高感觉、运动和自我保健能力，美国脊柱损伤协会评分和日常生活活动评分较高 [_69,70]。多项研究表明，及时移植脐带血间充质干细胞通过促进神经功能的恢复有效地治疗SCI。脐带血间充质干细胞单独或与人类神经干细胞 (HNSCs)、GDNF和缺氧条件组合的重复剂量可增强细胞治疗的结果 _[71,72,73]。

脐带血间充质干细胞改善SCI作用的机制包括抑制SCI后激活的丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路，以及减少脊髓神经元的凋亡 _[74]。HUC-MSCs还可以减少炎性细胞因子 IL-6、IL-7和TNF-α的分泌，从而减少损伤部位的炎症反应_[75,76]，促进神经元再生，减少胶质瘢痕的形成_[73]。然而，详细的机制和疗效需要在大规模临床试验中建立。

总之，脐带血间充质干细胞主要通过两种机制治疗脊髓损伤：

（1）减少脊髓神经元的凋亡；

（2）抑制炎性细胞因子IL-6、IL-7和TNF-α的分泌，从而抑制损伤部位的炎症反应，促进神经元再生，减少胶质瘢痕的形成。

尽管使用脐带血间充质干细胞治疗脊髓损伤取得了快速进展，但其临床应用仍面临许多问题。未来的研究应集中在各种脐带血间充质干细胞技术的标准化、神经修复机制的识别、对信号分子和传导通路的更好理解以及对不同治疗方案的综合评估上。

脐带间充质干细胞治疗呼吸系统疾病中的应用

目前，使用脐带血间充质干细胞治疗呼吸系统的实例并不多。典型疾病包括急性肺损伤、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。对于呼吸系统疾病，脐带血间充质干细胞治疗显着提高了功能评分并增加了患者存活率 _[77]。肺内输注脐带血间充质干细胞可通过旁分泌KGF减少肺部炎症并改善肺功能。导致肺部炎症减轻的其他机制包括白细胞介素 33 (IL-33) 和拮抗剂白介素1 (IL-1) 的过表达、抑制蛋白质外渗、抑制嗜中性粒细胞增殖，分泌炎症因子TNF-α、IL-6和巨噬细胞炎症蛋白2 (MIP-2) _{[78,79,80,81]}。间充质干细胞对哮喘的有益作用主要是通过调节免疫反应和抗炎活性来实现的。肺内注射间充质干细胞可通过调节Th1、Th2和Tregs 细胞之间的比例减少哮喘气道炎症，并通过抑制Th17信号通路减弱气道高反应性 _[82]。

脐带血间充质干细胞在慢性阻塞性肺炎中的作用主要依赖于以下机制：

(1)减少气道炎症；抑制炎症因子如 IL-1β、TNF-α、TGF-β、IL-6 和 IL-8 的分泌；抑制炎症引起的氧化应激；和抗凋亡信号；

(2)促进KGF、干细胞生长因子、HGF、EGF等生长因子的分泌；激活组织修复；和增强肺灌注；

(3) 肺血管重塑和肺功能改善；

(4) 通过表达 miR-410、miR-451 和 miR-145 来调节肺功能 _[83,84,85]。

脐带血间充质干细胞用于治疗肺部疾病的研究已超过10年。脐带血间充质干细胞主要通过抗炎和抗纤维化活性、免疫调节和旁分泌机制来保护肺组织。脐带血间充质干细胞还通过调节microRNAs的表达间接治疗肺部疾病。总之，这些细胞提供了重要的治疗作用，在呼吸系统疾病的治疗中有着广泛的应用。

脐带间充质干细胞治疗病毒感染中的应用

最近的一项研究报告了使用脐带血间充质干细胞治疗冠状病毒病19 (COVID-19) _[86]。目前，更多国家正在开展更多调查，以研究其功效和潜在机制。脐带血间充质干细胞还能有效恢复感染H5N1病毒的患者肺泡清除率和蛋白质通透性受损 _[87]。

脐带血间充质干细胞改善了免疫无应答者 (INR) 的免疫重建，并可能代表一种新的免疫治疗工具，用于逆转HIV-1感染的INR的免疫缺陷_[88]。一般来说，脐带血间充质干细胞治疗病毒性疾病通过调节患者的免疫功能来改善临床症状。重要的是，脐带血间充质干细胞是一种安全可行的人类二倍体细胞 (HDC) 来源，可用于生产抗病毒疫苗_[89]。

利用脐带血间充质干细胞的抗病毒治疗已经显示出一定的治疗效果，但是脐带血间充质干细胞的这种应用才刚刚开始研究。对所涉及的机制或其组合、不良反应、用法和剂量以及治疗方法的了解很少。临床治疗应极其谨慎，急需开展更多的基础研究。

脐带间充质干细胞在其他疾病中的应用

脐带血间充质干细胞通过免疫调节作用降低了移植物抗宿主病 (GVHD) 的发生率并缓解了其临床症状。具体来说，脐带血间充质干细胞增加了受GVHD影响的患者的B淋巴细胞、Treg 细胞和Th1/Th2比率，并减少了NK细胞的数量 _[90]。

在自闭症患者中，脐带血间充质干细胞移植显着增加了脑脊液中HGF、BDNF 和神经生长因子 (NGF) 的水平 _[91]。

在股骨头坏死患者中，脐带血间充质干细胞显着降低了股骨头坏死体积，增加了氧释放指数。动脉内给药后，脐带血间充质干细胞迁移到骨的坏死区域并分化为成骨细胞，提供治疗效果 _[92]。

对于因卵巢早衰导致的长期不孕症患者，脐带血间充质干细胞疗法通过增加雌二醇浓度、改善卵泡发育和增加窦卵泡数量来保持卵巢功能 _[93]。

在受炎症性肠炎影响的患者中，使用脐带血间充质干细胞治疗可以显着减少皮质类固醇的剂量，这可能与调节 IL-6、IL-7 和 IL-10 的表达有关_[94]。

在阿尔茨海默病中，脐带血间充质干细胞改善了认知功能障碍并清除了β淀粉样蛋白的沉积，刺激了脑小胶质细胞的活化，降低了促炎细胞因子的水平，增加了抗炎细胞因子，并抑制了神经炎症。

总之，这些变化对阿尔茨海默病的预后产生了重要影响 _[95]。在多发性硬化症患者中，静脉输注脐带血间充质干细胞安全有效，随访1年后脑部和颈脊髓MRI扫描未发现活动性病变_[96]。因此，脐带血间充质干细胞在几种疾病中提供了令人满意的治疗效果，但这些效果的理论基础仍有待建立。

目前脐带间充质干细胞治疗的主要问题

产量低

尽管脐带血间充质干细胞具有许多优点，但由于分离效率低，它们的效用仍然存在争议。许多小组报告说，UCB在各种培养方案中具有65%-90%的最大分离效率，包括细胞接种前从单核细胞中去除淋巴细胞和单核细胞、递送时间、体积、向培养基中添加细胞因子补充剂或血小板裂解物，密度梯度纯化，或缺氧条件下培养细胞。这也有助于提高脐带血间充质干细胞作为治疗资源的效用。应进行进一步的研究以验证这些方法是否可用于临床。

当前的良好生产规范以促进发展

对于使用脐带衍生的间充质干细胞进行高级治疗开发，标准操作程序以及可靠地应用于良好生产规范程序是必要的。由于传统静态单层培养的制造过程和质量控制成本高，目前建立和开发的MSC疗法在商业化和市场扩展方面存在局限性。因此，基于传统培养的基础技术，通过提高细胞功效来降低成本对于开发下一代干细胞疗法至关重要。因此，需要对优化和创新的制造工艺进行评估（图1)。

结论

干细胞疗法是一种杰出的再生医学方法。干细胞具有自我更新、分化能力和免疫调节等显着优势，适用于治疗多种病症和疾病。

脐带间充质干细胞是原始而丰富的间充质干细胞来源。UCB衍生的间充质干细胞具有通过分泌因子和细胞因子发挥深远免疫调节作用的潜力。然而，UCB衍生的间充质干细胞的安全性和产量仍然是一个问题。

下一代干细胞疗法是必要的，指的是在基础技术的基础上大规模生产高效干细胞，以改善全细胞加工。这将解决因保质期短和生产成本高而导致的产品扩展受限的问题。

按照先进的工艺，需要一个制造系统来生产数量，以降低生产成本，提高产量，并通过自动化生产过程提供一致的质量。总体而言，先进的制造系统将改善并引发干细胞疗法的商业化和全球化。

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