首次丨北京大学深圳医院证明间充质干细胞治疗2型糖尿病的有效性和安全性

2022年10月15日，北京大学深圳医院内分泌科在《Word J Diabetes》杂志发表了一篇关于《人脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病的有效性和安全性》的文章，文章主要关注人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）输注治疗2型糖尿病的有效性和安全性。临床结果提示输注hUC-MSC可改善血糖，恢复胰岛β细胞功能，减少降糖药用量，无严重不良反应。

什么是2型糖尿病：T2DM被认为是一种慢性进行性疾病，由胰岛素感应机制受损引起，最终导致胰岛素抵抗 (IR)。最初，IR通过增加胰岛素产量来补偿；然而，随着T2DM随着时间的推移进展，一般的胰腺功能障碍导致胰岛素产量越来越低。随着葡萄糖在血液中不断积累，慢性高血糖会促进代谢下降的慢性恶性循环。在T2DM的前10年，β细胞功能下降约10%，但随后下降速度更快，每2年下降约10%，直到最终导致胰岛素依赖性糖尿病。

治疗2型糖尿病的方法有哪些：目前糖尿病的治疗包括饮食控制、体育锻炼、口服抗糖尿病药和胰岛素治疗。尽管不断开发新的药物和饮食疗法，但没有一种能提供全面的保护，防止β细胞功能恶化。胰岛/胰腺移植是恢复胰岛β细胞功能的有效方法，但其临床应用受到供体组织或器官资源有限、免疫排斥反应、免疫抑制药物成本高、副作用大等因素的制约。因此，仍然需要一种有效且安全的策略来恢复T2DM患者的β细胞功能。

人脐带间充质干细胞成为治疗二型糖尿病的新希望

近年来，针对糖尿病患者的间充质干细胞（MSC）治疗作为一种新的糖尿病治疗选择得到了广泛研究。MSC是来自中胚层的多能干细胞群。人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）具有取材方便、伦理争议少、分化潜能大、增殖能力强、免疫原性低、病毒感染几率低等诸多优点，已成为临床应用的重要资源。在猕猴模型研究中，骨髓间充质干细胞移植降低了空腹血糖 (FBG) 并显着提高了血清C肽 (CP) 水平。刘等表明，间隔5天注射UC-MSC可降低糖化血红蛋白A1c (HbA1c) 水平和T2DM患者所需的胰岛素剂量。

背景

先前的动物研究表明，hUC-MSCs能够通过分化为胰岛样细胞来恢复糖尿病大鼠的β细胞功能和胰岛素分泌。后来的研究表明，移植的hUC-MSCs也可以通过改善微环境来降低IR。然而，hUC-MSCs在临床应用中的有效性和安全性尚未得到充分评估，尤其是在针对T2DM的标准化临床研究中。为了探索hUC-MSC输注的治疗效果和机制，我们进行了本研究以评估脐带间充质干细胞输注治疗2型糖尿病的有效性和安全性。这是中国医学生物技术协会批准的首个脐带间充质干细胞输注治疗2型糖尿病的临床试验。

目标

评估人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 输注治疗T2DM的有效性和安全性。

方法

16名患者被纳入并接受每周1×106个细胞/kg，持续3周作为静脉hUC-MSC输注。通过评估空腹血糖、C肽、正常糖化血红蛋白A1c (HbA1c)、胰岛素抵抗指数（胰岛素抵抗的稳态模型评估）和胰岛β细胞功能（稳态模型评估β细胞功能）来评估有效性。通过监测任何不良事件 (AE) 的发生来评估降糖药的剂量和安全性。

所有患者在16周后再次接受评估，并接受hUC-MSC输注。输注以每周1×106个细胞/kg的剂量给药，持续3周。考虑到现实生活中可能发生的意外事件，可能会及时打断患者的随访计划，我们设置了一个灵活的时间范围（±3d），由患者自行决定，但不会影响安全性和有效性。这种灵活的时间表被设计为在第一次给药后的第14±3天、第21±3天、第28±3天和第84±3天进行临床评估（图1)。

结果

患者特征：共有16名T2DM患者入组。临床特征见表1。

静脉输注脐带间充质干细胞显著改善空腹血糖

在降糖药物剂量没有任何改变的情况下，第14±3天FPG显着降低，达到整个干预期间的最低水平[基线：9.3400（8.3575，11.7725），第14±3天：6.5200（5.2200，8.6900）；P<0.01]。FBG在随访期间持续下降，所有患者的降糖药都减少了。HbA1c水平在第84±3天显着降低[基线：7.8000 (7.5250, 8.6750)，第84±3天：7.150 (6.600, 7.925)；P<0.01]（图2)。不加降糖药的75g口服葡萄糖耐量试验餐后血糖水平无显着差异。

A：第0±3天、第14±3天、第21±3天、第28±3天、第84±3天检测的空腹血糖；

BD：第0±3天、第28±3天、第84±3天检测的餐后2小时血糖、空腹C肽、餐后2小时C肽；

E：第0±3天、第 28 ± 3 天和第 84±3天检测的糖化血红蛋白 A1c 水平；

F和G：在第0±3天、第28±3天和第84±3天计算的胰岛素抵抗稳态模型评估和β细胞功能稳态模型评估。a^P<0.05，^bP<0.01。

FPG：空腹血糖；P2BG：餐后 2 小时血糖；FCP：空腹C肽；P2CP：2小时餐后C肽；HbA1c：糖化血红蛋白 A1c；HOMA-IR：胰岛素抵抗的稳态模型评估；HOMA-β：β细胞功能的稳态模型评估。

静脉输注脐带间充质干细胞改善胰岛β细胞功能

患者胰岛β细胞功能在第28±3天明显改善[基线：29.90（16.43，37.40），第28±3天：40.97（19.27，56.36）；P<0.01]。在随后的干预期间，胰岛β细胞功能 (HOMA-β) 的改善稳定持续，所有患者的降糖药均减少。HOMA-IR下降但未达到具有统计学意义的水平（图2)。

静脉输注脐带间充质干细胞降低降糖药用量

静脉输注hUC-MSCs后，第28±3天所有患者的降糖药剂量减少，其中12名（75%）减少了10%-50%，4名（25%）减少了50%。在第84±3天，所有患者的剂量都减少了，其中6例 (50%) 的减量超过50%，1例 (6.25%) 停用了降糖药（图2)。

安全评估

4例患者出现一过性发热（共5次），均发生在第二次或第三次输液后24小时内。1例患者（2.08%）在第28±3天输注后出现无症状的夜间低血糖，随后减少胰岛素用量后未复发。干预期间没有患者出现急性糖尿病并发症。没有肝损伤或其他副作用的报道。

hUC-MSCs第一次给药后第14±3天白细胞瞬时显着增加，但第二次给药后白细胞与基线相比无显着差异。白细胞水平在随后的时期内保持稳定。丙氨酸氨基转移酶和肌酐的血清水平没有显着变化（图3)。

讨论

先前的研究表明，脐带间充质干细胞能够降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平，并减少降糖药的剂量。在我们对糖尿病大鼠模型的初步研究中，用脐带间充质干细胞治疗后空腹血糖降低，胰岛β细胞功能显着改善（数据未显示）。本研究的目的是评估短期内脐带间充质干细胞静脉输注对2型糖尿病患者的有效性和安全性。结果表明，脐带间充质干细胞可以通过降低FPG和HbA1c以及减少降糖药的剂量来改善高血糖。它还改善了胰岛β细胞功能。

结论

我们的研究结果表明，脐带间充质干细胞治疗可以改善血糖，恢复胰岛β细胞功能，并安全地减少患者所需的降糖药剂量。在整个干预期间，空腹血糖水平和糖化血红蛋白水平均显着降低。患者胰岛β细胞功能明显改善，所有患者降糖药用量均减少，无严重不良事件发生。因此，脐带间充质干细胞治疗可能是2型糖尿病的一种新疗法。

参考资料：Lian XF, Lu DH, Liu HL, Liu YJ, Han XQ, Yang Y, Lin Y, Zeng QX, Huang ZJ, Xie F, Huang CH, Wu HM, Long AM, Deng LP, Zhang F. Effectiveness and safety of human umbilical cord-mesenchymal stem cells for treating type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2022 Oct 15;13(10):877-887. doi: 10.4239/wjd.v13.i10.877. PMID: 36312002; PMCID: PMC9606793.